基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型的构建方法技术

本发明专利技术具体公开了基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型的构建方法，包括收集内部一定数量的NKTCL细胞淋巴瘤患者血标本，通过Illumina Asian Screening Array芯片检测标本的SNP状态，使用卡方检验得到差异性SNP位点，将差异性SNP位点作为原始数据集；并将原始数据集分入验证集和内部训练集；将内部训练集与临床指标相结合，通过多因素Lasso

【技术实现步骤摘要】
基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型的构建方法


[0001]本专利技术涉及癌症风险评估
，具体涉及基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型的构建方法。

技术介绍

[0002]NK/T细胞淋巴瘤 (NKTCL)是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，世界范围内我国发病率最高。NKTCL病变部位组织坏死明显，给NKTCL的明确诊断带来一定难度；且NKTCL个体异质性强，当前预后评价系统多基于临床及病理特征，临床分期相同的患者常表现出明显的预后差异。治疗上，当前的预后评价系统无法指导患者的精准诊疗，指南推荐早期NKTCL患者接受放化疗综合治疗或单纯放疗，但尚无有效工具协助鉴定出单纯放疗获益患者。当前预后评价系统依然存在以下问题：1、目前NKTCL的预后判断主要使用PINK、PINK
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E、IPI等基于临床及病理特征的预后评价系统，无法解释差异性预后的根本原因；2、 现已有部分研究尝试探索NKTCL的基因突变及转录组特征，但因NKTCL病变部位组织坏死明显，无法排除取材质量、检取材部位及肿瘤异质性的偏差；3、当前的预后评价系统未能协助早期NKTCL患者选择放化疗综合治疗或是单纯放疗，无法指导精准治疗决策。
[0003]开发有效工具个体化判断NKTCL患者预后，指导精准治疗以节约医疗资源、减轻患者负担并减少患者治疗副反应至关重要。为此，我们提出一种基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型的构建方法用于解决上述问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型的构建方法。
[0005]基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型的构建方法，包括以下步骤：步骤1：收集内部一定数量的NKTCL细胞淋巴瘤患者血标本，通过Illumina Asian Screening Array芯片检测标本的SNP状态，使用卡方检验得到差异性SNP位点，将差异性SNP位点作为原始数据集；并将原始数据集分入验证集和内部训练集；步骤2：将内部训练集与临床指标相结合，通过多因素Lasso
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cox高维数据线性回归分析构建 nomogram预后初始模型，采用验证集对nomogram预后初始模型进行初步验证；步骤3：收集外界拥有完整随访资料的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）NKTCL组织病例作为外部训练集，采用外部训练集训练nomogram预后初始模型；步骤4：基于SNP位点状态与无进展生存时间（PFS）的关联，使用LASSO高维数据线性回归模型筛选候选SNP位点，得出个体化风险评分公式，并评价nomogram预后模型的预测效能；步骤5：比较血标本及福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织标本，计算得出的风险评分的一致性，并利用验证集和内部训练集以及外部训练集评估该SNP标签的预后预测效能
准确性和稳定性；训练验证后得到最终nomogram预后模型。
[0006]作为优选方案，还包括步骤6：评估预后模型用于筛选单纯放疗或者放化疗联合治疗获益人群的效能。
[0007]作为优选方案，在步骤2中，通过多因素Lasso
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cox高维数据线性回归分析构建 nomogram预后初始模型后，验证EBV病毒拷贝数指标的加入能否进一步提高nomogram的预测效能。
[0008]作为优选方案，在步骤2中，所述临床指标包括年龄、Ann Arbor分期、ECOG
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PS评分、实验室检查结果。
[0009]作为优选方案，在步骤3中，所述外部训练集使用飞行时间质谱法（MassARRAY system）进行差异性SNP位点状态检测。
[0010]作为优选方案，在步骤4中，所述得出个体化风险评分公式，并评价nomogram预后模型的预测效能的步骤包括：运用X
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tile软件鉴定最佳分组阈值，使用受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC），以及C指数（c
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index）评价模型的预测效能。
[0011]作为优选方案，根据受试者工作特征（ROC）曲线，通过ROC曲线获得预后预测生存风险阈值，判断NKT患者的生存期预后指数是否大于预后生存风险阈值；若是， NKTCL患者的预后预测生存风险为高风险；否则， NKTCL患者的预后预测生存风险为低风险。
[0012]作为优选方案，在步骤1中，所述收集内部一定数量的NKTCL细胞淋巴瘤患者血标本包括至少90例存活样本以及至少130例死亡样本。
[0013]作为优选方案，在步骤1中，所述差异性SNP位点为36个。
[0014]作为优选方案，在步骤3中，收集外界拥有完整随访资料的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）NKTCL组织病例的数量不少于300份。
[0015]有益效果：本专利技术是基于高通量单核苷酸多态性（SNP）芯片测序技术，利用Lasso
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cox高维数据线性回归模型，筛选出与NKTCL患者生存相关的SNP位点构建预后标签，个体化评估患者无进展生存风险，并验证不同取材类型得出的风险评分的一致性，进一步评估该模型能否协助筛选单纯放疗或放化疗联合治疗的获益人群；同时，通过个体化预测NKTCL患者生存风险，对患者进行风险分层，从而早期识别出能够分别从单纯放疗及放化疗综合治疗中获益的人群，低危患者接受单纯放疗，降低治疗成本并减轻治疗副反应；高危患者建议接受放化疗综合治疗，降低复发风险；有助于规范个体化治疗标准，为实现NKTCL精准治疗提供有效新工具；采用该方案，SNP位点状态检测，稳定性好，不受取材类型和取材部位影响，是理想的肿瘤分子分层指标；与现有预后模型相比，本专利技术得到的SNP模型可反映T
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LBL的遗传学特征，解释差异性预后的根本原因；目前的预后模型无法鉴定出早期NKTCL中单纯放疗或是放化疗综合治疗的获益人群，SNP模型的建立对NKTCL个体化精准治疗方案的制定和分层治疗依据的完善十分重要。
附图说明
[0016]图1为本专利技术的步骤演示图。
具体实施方式
[0017]现在结合附图对本专利技术作进一步详细的说明。这些附图均为简化的示意图，仅以示意方式说明本专利技术的基本结构，因此其仅显示与本专利技术有关的构成。
[0018]基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型的构建方法，包括以下步骤：步骤1：收集内部一定数量的NKTCL细胞淋巴瘤患者血标本，通过Illumina Asian Screening Array芯片检测标本的SNP状态，使用卡方检验得到差异性SNP位点，将差异性SNP位点作为原始数据集；并将原始数据集分入验证集和内部训练集；步骤2：将内部训练集与临床指标相结合，通过多因素Lasso
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cox高维数据线性回归分析构建 nomogram预后初始模型，采用验证集对nomogram预后初始模型进行初步验证；步骤3：收集外界拥有完整随访资料的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）NKTCL组织病例作为外部训练集，采用外部训练集训练no本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：收集内部一定数量的NKTCL细胞淋巴瘤患者血标本，通过Illumina Asian Screening Array芯片检测标本的SNP状态，使用卡方检验得到差异性SNP位点，将差异性SNP位点作为原始数据集；并将原始数据集分入验证集和内部训练集；步骤2：将内部训练集与临床指标相结合，通过多因素Lasso
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cox高维数据线性回归分析构建 nomogram预后初始模型，采用验证集对nomogram预后初始模型进行初步验证；步骤3：收集外界拥有完整随访资料的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）NKTCL组织病例作为外部训练集，采用外部训练集训练nomogram预后初始模型；步骤4：基于SNP位点状态与无进展生存时间（PFS）的关联，使用LASSO高维数据线性回归模型筛选候选SNP位点，得出个体化风险评分公式，并评价nomogram预后模型的预测效能；步骤5：比较血标本及福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织标本，计算得出的风险评分的一致性，并利用验证集和内部训练集以及外部训练集评估该SNP标签的预后预测效能准确性和稳定性；训练验证后得到最终nomogram预后模型。2.根据权利要求1所述的基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型的构建方法，其特征在于，还包括步骤6：评估预后模型用于筛选单纯放疗或者放化疗联合治疗获益人群的效能。3.根据权利要求1所述的基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型的构建方法，其特征在于，在步骤2中，通过多因素Lasso
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cox高维数据线性回归分析构建 nomogram预后初始模型后，验证EBV病毒拷贝数指标的加入能否进一步提高nomogram的预测效能。4.根据权利要求1所述的基于单核苷酸的NKT细胞淋巴瘤个体化预后模型...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡清清，田小朋，马淑云，蔡君，张宇辰，邹琪华，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：