一种PSMA抑制剂的新型合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种PSMA抑制剂的新型合成工艺，通过三光气促进PSMA中赖氨酸主链氨基于谷氨酸主链氨基成脲的关键部分结构的链接技术，并使之产物与树脂肽反应。这样通过优化合成路线，可稳定有效的将PSMA中关键位置顺利链接，降低原路线的风险以及难度。降低原路线的风险以及难度。降低原路线的风险以及难度。

【技术实现步骤摘要】
一种PSMA抑制剂的新型合成工艺


[0001]本专利技术涉及PSMA抑制剂生产
，具体为一种PSMA抑制剂的新型合成工艺。

技术介绍

[0002]世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。根据国家癌症中心的数据，前列腺癌自2008年起成为男性泌尿系统中发病率最高的肿瘤，2014年的发病率达到9.8/10万，在男性恶性肿瘤发病率排名中排第6位；死亡率达到4.22/10万，在所有男性恶性肿瘤中排第9位。
[0003]近年来，前列腺癌核素诊疗技术快速发展，不仅镭
‑
223核素治疗被批准用于临床治疗，而且相应的核素也不断被应用于临床诊断，特别是重组人前列腺特异性膜抗原(PSMA)技术，已成为前列腺癌治疗核素诊疗领域一项重要技术。
[0004]有关前列腺癌放射性靶向药物治疗研究，始于上世纪80年代起，其中用111In标记的PSMA单克隆抗体7E11(111In
‑
卡罗单抗)最终脱颖而出，于1998年被美国食品及药物管理局(FDA)批准上市，用以检测前列腺癌盆腔淋巴结的转移情况。2012年，德国癌症研究中心Eder等研发了目前应用最为广泛的PSMA正电子显像剂68Ga
‑
PSMA
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HBED
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CC[68Ga
‑
Glu
‑r/>NH
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CO
‑
NH
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Lys(AHx)
‑
HBED
‑
CC]，并顺利完成了临床转化，并在监测前列腺癌复发和评价疗效方面体现了良好的诊断效能。在此基础上，研究组进一步优化了药物的分子结构，合成了新一代的PSMA小分子探针68Ga
‑
DKFZ
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PSMA
‑
617。
[0005]68Ga
‑
PMSA
‑
617除了具有68Ga
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PSMA
‑
11在显像方面的诸多优势外，还可以和多种放射性核素稳定结合，用于放射性靶向治疗(如177Lu
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PSMA)和放射免疫引导手术(如111In
‑
PSMA)。从而实现了诊疗一体化，为前列腺癌的临床决策提供了新的视角。多项研究显示，177Lu
‑
PSMA
‑
617放射性免疫治疗(RLT)对转移性去势抵抗性前列腺癌患者(mCRPC)具有良好的疗效及耐受性。
[0006]其中关键部分的PSMA关键结构的合成生产占了重要地位，因此本专利技术致力于尽量提高PSMA以及相关产品的高效收率合成方法的开发。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种PSMA抑制剂的新型合成工艺，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：1.一种PSMA抑制剂的新型合成工艺，其特征在于：其具体步骤如下所述，
[0009]S1、链接
[0010]3倍摩尔过量氨基酸Glu(OtBu)
‑
OtBu溶解于DCM溶液中，加入1份DIEA，利用液氮降温至0℃，反应10min，再取三光气(1eq)溶解于1份DCM中，缓慢滴加进Glu(OtBu)
‑
OtBu DCM
溶液中，搅拌反应3h，期间反应温度一直控制在0℃；
[0011]S2、反应
[0012]3h后，将步骤1中产物恢复室温，并在室温条件下继续反应30min；后续将所得产物溶液与树脂肽分别加入反应柱中，反应20h；
[0013]S3、检测
[0014]取S2中生成物抽掉溶液，取十几粒树脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,无色为阴性反应，说明反应完全；
[0015]S4、洗
[0016]取S3中生成物依次经过DMF(10ml/g)一次，甲醇(10ml/g)两次，DMF(10ml/g)两次；
[0017]S5、去保护
[0018]取S4中生成物放入反应柱，反应柱中加入四(三苯基膦)钯和三苯基膦，再加入10mlDCM，30mlDMF，反应过夜；
[0019]S6、洗
[0020]取S5中生成物经过DMF(10ml/g)反复冲洗，直至树脂由棕色恢复至原树脂的金黄色；
[0021]S7、检测
[0022]取十几粒S6中生成物，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,变砖红色为阳性反应；
[0023]S8、取S7中生成物加入Fmoc
‑2‑
Nal
‑
OH(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)，DMF溶解后反应80min，去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；
[0024]S9、取S8中生成物加入反
‑
4(Fmoc
‑
氨甲基)环己烷甲酸(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)溶解后反应50min，去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；
[0025]S10，去除多肽保护基
[0026]配制切割液(10/g)TFA 95％，EDT 2％，TIS 2％，H2O 1％；
[0027]切割时间：120min；
[0028]S11，将裂解液用氮气尽量吹干，用乙醚洗六次，然后常温挥干；
[0029]S12，取粗品小样进HPLC分析，设置时间卫0
‑
20min，设置梯度为5
‑
95，进行检测；判定目标物质为11.776目标峰；
[0030]S13，根据出峰时间，设置梯度为25
‑
40平衡制备HPLC；溶解样品后过滤注射制备HPLC；
[0031]S14，收集目标峰的洗脱液；上冻干机，得到白色粉末状PSMA95％纯产物。
[0032]更进一步的，所述树脂肽的制备如下
[0033]S1、2
‑
Chlorotrityl Chloride Resin树脂溶涨：将2
‑
Chlorotrityl Chloride Resin树脂放入反应管中，加DCM(15ml/g)，振荡30min。
[0034]S2、连接Fmoc
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Lys(Alloc)
‑
OH：取S1中生成物通过沙芯抽滤掉溶剂，加入3倍摩尔过量的Fm本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PSMA抑制剂的新型合成工艺，其特征在于：其具体步骤如下所述，S1、链接3倍摩尔过量氨基酸Glu(OtBu)
‑
OtBu溶解于DCM溶液中，加入1份DIEA，利用液氮降温至0℃，反应10min，再取三光气(1eq)溶解于1份DCM中，缓慢滴加进Glu(OtBu)
‑
OtBu DCM溶液中，搅拌反应3h，期间反应温度一直控制在0℃；S2、反应3h后，将步骤1中产物恢复室温，并在室温条件下继续反应30min；后续将所得产物溶液与树脂肽分别加入反应柱中，反应20h；S3、检测取S2中生成物抽掉溶液，取十几粒树脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,无色为阴性反应，说明反应完全；S4、洗取S3中生成物依次经过DMF(10ml/g)一次，甲醇(10ml/g)两次，DMF(10ml/g)两次；S5、去保护取S4中生成物放入反应柱，反应柱中加入四(三苯基膦)钯和三苯基膦，再加入10mlDCM，30mlDMF，反应过夜；S6、洗取S5中生成物经过DMF(10ml/g)反复冲洗，直至树脂由棕色恢复至原树脂的金黄色；S7、检测取十几粒S6中生成物，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,变砖红色为阳性反应；S8、取S7中生成物加入Fmoc
‑2‑
Nal
‑
OH(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)，DMF溶解后反应80min，去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15m 0l/g)，15min；S9、取S8中生成物加入反
‑
4(Fmoc
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氨甲基)环己烷甲酸(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)溶解后反应50min，去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢然，
申请(专利权)人：湖北强耀生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：