一种制备卡马替尼的方法技术

本申请公开了化合物4的制备方法以及以化合物4为中间体制备卡马替尼或其药学上可接受的盐的方法，的盐的方法，的盐的方法，

【技术实现步骤摘要】
一种制备卡马替尼的方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种制备卡马替尼或其药学上可接受的盐的方法。

技术介绍

[0002]卡马替尼(Capmatinib)，由瑞士诺华公司开发，于2020年05月在美国获批上市，用于治疗METex14突变的成人转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。该药物为FDA批准的首个选择性MET抑制剂，具有疗效好，安全可控等优点。其化学名为2－氟－N－甲基－4－[7－[(喹啉－6－基)甲基]咪唑并[1，2－B]－[1，2，4]三嗪－2－基]苯甲酰胺，主要以其二盐酸盐一水合物作为临床产品的活性成分，其结构如下所示，
[0003][0004]目前，现有技术公开的卡马替尼的制备方法主要采用以下两种合成路线，分别为：
[0005]1、如专利CN 101641093B记载的合成路线一，
[0006][0007]该合成路线存在以下缺点：步骤多，生产周期长，不利于工业化生产；.部分中间体
的纯化需要柱层析，工序繁琐；反应过程中使用氰化锌作氰化试剂，存在安全隐患。
[0008]2、专利CN 108586463 A记载的合成路线二，
[0009][0010]该合成路线存在以下缺点：(1)路线共计9步反应，溴代步骤收率低于20％，导致工艺路线总收率较低；(2)该合成路线中的氰基水解反应需在强酸(浓盐酸)，高温(100℃)条件下回流18h以上，反应剧烈，设备要求高，对环境不友好，不利于工业化生产；(3)从步骤6到步骤8合成化合物6的过程中，需经偶联关环，氰基水解，酰胺缩合等三步反应，合成收率仅为47％，生产成本高。

技术实现思路

[0011]有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提供一种易于工业化的制备卡马替尼或其药学可接受的盐的方法，通过合成路线的设计获得关键中间体化合物4，大大缩短了合成路线，简化了工艺步骤，并且各步骤反应条件温和，产物收率高且稳定，而且较现有技术的方法避免了有毒试剂氰化物的使用，更加安全。
[0012]本专利技术第一方面，提供所述化合物4的制备方法，包括以下步骤：
[0013][0014]其中：
[0015]步骤2：在反应溶剂中，使化合物3在催化剂作用下，与3－氨基－6－溴－1，2，4－三嗪发生偶联反应后，得到化合物4。
[0016]在部分实施方案中，步骤2中所述反应溶剂的用量与化合物3的体积质量比(以ml/g计)为2：1～100：1；优选为5：1～20：1；进一步优选为10：1；
[0017]在部分实施方案中，步骤2中所述催化剂选自Pd2(dba)3，Pd(OAc)2，Pd[PPh3]4和PdCl2(dppf)2中的一种或多种，优选催化剂为PdCl2(dppf)2。
[0018]在部分实施方案中，步骤2中所述催化剂的用量为化合物3质量的5％－20％；优选8～15％；进一步优选10％；
[0019]在部分实施方案中，步骤2中所述反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1，4－二氧六环中的一种或多种与水的混合溶剂；
[0020]优选地，反应溶剂为四氢呋喃和1，4－二氧六环中的一种或多种与水的混合溶剂；更优选地，反应溶剂为1，4－二氧六环与水的混合溶剂。
[0021]在部分实施方案中，步骤2中所述反应溶剂用量与化合物3的体积质量比(以ml/g计)为2：1～100：1，优选5：1～20：1；进一步优选为12：1；
[0022]在部分实施方案中，步骤2中所述水的用量与化合物3的体积质量比(以ml/g计)为0.5：1～10：1，优选为4：1～8：1；进一步优选为6：1；
[0023]在部分实施方案中，步骤2中还包括加入碱性试剂的步骤，所述碱性试剂选自碳酸钠，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钾中的一种或者几种，优选碳酸钾；
[0024]在部分实施方案中，步骤2中所述碱性试剂与化合物3的质量比为10：1～0.1：1；优选为5：1～0.5：1；进一步优选为2：1～1：1；
[0025]在部分实施方案中，步骤2中所述偶联反应的反应温度为50℃～100℃，优选70℃～90℃。
[0026]在部分实施方案中，步骤2中的化合物3采用以下步骤1的方法制备：
[0027][0028]其中：
[0029]步骤1：在反应溶剂中，使化合物2在催化剂作用下，与联硼酸频那醇酯发生偶联反应，得到化合物3；
[0030]在部分实施方案中，步骤1中所述催化剂选自Pd2(dba)3，Pd(OAc)2，Pd[PPh3]4和PdCl2(dppf)2中的一种或多种；优选催化剂为Pd2(dba)3；
[0031]在部分实施方案中，步骤1中所述催化剂的用量为化合物2质量的5％－20％；优选8～15％；进一步优选10％；
[0032]在部分实施方案中，步骤1中所述反应溶剂选自乙腈，四氢呋喃，1，4－二氧六环中的一种或多种；
[0033]优选地，反应溶剂为四氢呋喃或1，4－二氧六环；更优选地，反应溶剂为1，4－二氧六环；
[0034]在部分实施方案中，步骤1中所述偶联反应的反应温度为50℃～100℃；优选为70℃～90℃。
[0035]本专利技术第二方面，提供一种制备卡马替尼或其药学上可接受的盐的方法，包括以下路线A～路线C中的任意一种：
[0036]路线A
[0037][0038]路线B
[0039][0040]路线C
[0041][0042]在部分实施方案中，路线A为：化合物4与化合物5－1发生偶联关环反应，得到化合物6。
[0043]在部分实施方案中，路线A的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或多种，优选反应溶剂为乙二醇；
[0044]在部分实施方案中，路线A中，所述反应溶剂的用量与化合物4的体积质量比(以ml/g计)为2：1～100：1，优选为5：1～15：1；进一步优选为10：1；
[0045]在部分实施方案中，路线A中，反应温度为100℃～150℃，优选为120℃～130℃。
[0046]在部分实施方案中，路线B为：化合物4与化合物5－2发生偶联关环反应，得到化合物6。
[0047]在部分实施方案中，路线B的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或多种，优选反应溶剂为乙二醇；
[0048]在部分实施方案中，路线B中，所述反应溶剂用量与化合物4的体积质量比(以ml/g计)为2：1～100：1；优选为5：1～15：1；进一步优选为10：1；
[0049]在部分实施方案中，路线B中，反应温度为100℃～150℃，优选为120℃～130℃；
[0050]在部分实施方案中，路线C为：第一阶段中，化合物5－3与NCS进行反应；第二阶段中，第一阶段得到的反应混合物不经进一步处理、直接与化合物4发生偶联关环反应，得到化合物6。
[0051]所述第一阶段的反应溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，乙腈中的一种或几种，优选为氯仿和乙腈中的一种或两种，更优选为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下式所述化合物4的制备方法，包括以下步骤：其中：步骤2：在反应溶剂中，使化合物3在催化剂作用下，与3－氨基－6－溴－1，2，4－三嗪发生偶联反应后，得到化合物4。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤2中所述催化剂选自Pd2(dba)3，Pd(OAc)2，Pd[PPh3]4和PdCl2(dppf)2中的一种或多种，优选催化剂为PdCl2(dppf)2。3.根据权利要求1～2任意一项所述的制备方法，其中步骤2中所述反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1，4－二氧六环中的一种或多种与水的混合溶剂。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤2中的化合物3采用以下步骤1的方法制备：其中：步骤1：在反应溶剂中，使化合物2在催化剂作用下，与联硼酸频那醇酯发生偶联反应，得到化合物3。5.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤1中所述催化剂选自Pd2(dba)3，Pd(OAc)2，Pd[PPh3]4和PdCl2(dppf)2中的一种或多种；优选催化剂为Pd2(dba)3。6.一种制备卡马替尼或其药学上可接受的盐的方法，包括将权利要求1～5中任意一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙灏，骆伟，雷应涛，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：