一种甲钴胺注射液的制备方法技术

本公开涉及甲钴胺注射液的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)原料药的溶解：在氮气氛围下，将甲钴胺溶于70

【技术实现步骤摘要】
一种甲钴胺注射液的制备方法


[0001]本公开涉及制药
，尤其涉及一种甲钴胺注射液的制备方法。

技术介绍

[0002]甲钴胺(Mecobalamin)为内源性维生素B12，存在于血液、髓液中，与维生素B12相比，其对神经元的传导有良好的改善作用，可通过甲基转换反应促进核酸
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蛋白
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脂肪代谢，其作为甲硫氨酸合成酶的辅酶，可使高半胱氨酸转化为甲硫氨酸，参与脱氧核苷合成胸腺嘧啶过程，促进核酸、蛋白合成，促进轴索内输送和轴索再生及髓鞘的形成，防止轴突变性，修复被损害的神经组织。临床研究表明，甲钴胺口服给药后3小时达到血药浓度峰值，其吸收呈剂量依赖性，可依次从血液、肾、肾上腺、胰、肝、胃组织中检测到本品，且浓度较高，而肌肉、睾丸、脑神经等处的浓度则较低。服用后8小时，尿中总B12的排泄量为用药后24小时排泄量的40％～80％。
[0003]甲钴胺的光稳定性极差，尤其是在加入注射用水后，会立即溶解，且在自然光下降解迅速，因此在配置甲钴胺注射液时，需要考虑多因素以降低其降解失效率，且甲钴胺注射液的热稳定较差，在制备过程中需要重点关注。
[0004]CN112494436A公开了一种注射用甲钴胺及其制备方法，所述制备方法包括在避光条件下将甲钴胺与赋形剂溶解于注射用水中，从而配置成注射用甲钴胺药液，然后再将甲钴胺注射液通过灌装半压塞后进入真空冷冻干燥机进行速冻，从而得到注射用甲钴胺；该专利申请虽然制备了甲钴胺药液，但是制备的甲钴胺药液只能现用现配，然后冻干，无法长期稳定保存。
[0005]鉴于甲钴胺对于光热的稳定性较差，缩短溶液配制时间，降低不稳定因素的影响，优化现有甲钴胺注射液的制备工艺，存在较大空间。

技术实现思路

[0006]为了解决上述技术问题或者至少部分地解决上述技术问题，本公开提供了一种甲钴胺注射液的制备方法。采用本公开提供的制备方法，能够大大缩短甲钴胺注射液的配置时间，降低因配液时间过长导致药液暴露降解和污染的风险。
[0007]第一方面，本公开提供了一种甲钴胺注射液的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0008](1)原料药的溶解：在氮气氛围下，将甲钴胺溶于70
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90wt％的注射用水中；
[0009](2)渗透压调节剂的溶解：在步骤(1)得到的甲钴胺溶液中加入甘露醇溶解至澄清；
[0010](3)定容：将剩余的注射用水加入步骤(2)得到的溶液混合均匀；
[0011](4)过滤除菌：依次使用0.45μm聚醚砜滤膜和0.22μm的聚醚砜滤膜进行过滤除菌；
[0012](5)灌装：将过滤除菌后的药液进行灌装，得到所述甲钴胺注射液。
[0013]步骤(1)所述的70
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90wt％的注射用水，例如可以是75wt％、80wt％、85wt％、
90wt％等的注射用水。
[0014]目前，在甲钴胺注射液的溶液配制过程中，为了减少甲钴胺在溶液中的停留时间，降低降解风险，通常采用的方法是先利用注射用水溶解甘露醇然后再加入甲钴胺原料药，但是此种方法制备溶液所需时间仍然较长。而本公开发现通过控制溶液配置过程中甲钴胺和甘露醇的溶解顺序和注射用水分配比例，可以降低甲钴胺和甘露醇的总体溶解时间，从而大大降低甲钴胺注射液的配置时间，进而可以减少生产成本的同时，还可以降低因配液时间过长导致药液暴露降解和污染的风险，保证甲钴胺较低的降解失效率。
[0015]同时，在氮气保护下进行可以有效提高产品质量的稳定性。
[0016]相较于目前常用的流通蒸汽辅助灭菌的方式会加速甲钴胺降解为羟钴胺以及其他杂质，本公开采用过滤除菌的方式，可以避免溶液在湿热灭菌的高温条件下杂质的增长。
[0017]作为本公开的一种优选技术方案，步骤(1)中的注射用水的量为总注射用水量的90wt％。
[0018]本公开发现当采用90wt％的注射用水溶解甲钴胺，而后与甘露醇混合的方式，可以进一步减少溶液配置总时间。
[0019]甲钴胺的光稳定性较差，在自然光下会迅速降解，控制在避光条件下，可以降低甲钴胺的降解，作为本公开的一种优选技术方案，所述制备方法在避光条件下进行。
[0020]作为本公开的一种优选技术方案，所述避光条件为红外灯5lx以下，例如4lx、3lx、2lx、1lx等。
[0021]作为本公开的一种优选技术方案，以所述甲钴胺注射液的总量为1mL计，所述甲钴胺的用量为0.5mg，所述甘露醇的用量为50mg，其余为注射用水。
[0022]作为本公开的一种优选技术方案，所述灌装在氮气保护下进行，所述甲钴胺注射液的溶氧量低于2mg/L，例如1mg/L，残氧量低于3％，例如2％、1％。
[0023]在氮气保护下进行可以有效提高产品质量的稳定性，其中当氮气中溶氧量和残氧量较低时，制备的甲钴胺注射液中的总杂质含量明显降低。
[0024]第二方面，本公开提供了一种第一方面所述的制备方法得到的甲钴胺注射液。
[0025]作为本公开的一种优选技术方案，所述甲钴胺注射液的pH值为6
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6.4，例如6.1、6.2、6.3等。
[0026]作为本公开的一种优选技术方案，所述甲钴胺注射液中羟钴胺的含量小于0.3％，例如0.2％、0.1％等。
[0027]作为本公开的一种优选技术方案，所述甲钴胺注射液中最大未知单杂质的含量小于0.3％，例如0.2％、0.1％等。
[0028]作为本公开的一种优选技术方案，所述甲钴胺注射液中总杂质的含量小于0.8％，例如0.7％、0.6％、0.5％、0.4％等。
[0029]本公开所述的羟钴胺、最大未知单杂质或总杂质的含量，均是指，以甲钴胺注射液的总体积为100％计，其中的羟钴胺、最大未知单杂质或总杂质的质量体积比。
[0030]本公开实施例提供的技术方案与现有技术相比具有如下优点：
[0031](1)本公开发现通过控制溶液配置过程中甲钴胺和甘露醇的溶解顺序和注射用水分配比例，可以降低甲钴胺和甘露醇的总体溶解时间，从而大大降低甲钴胺注射液的配置时间，进而可以减少生产成本的同时，还可以降低因配液时间过长导致药液暴露降解和污
染的风险，保证甲钴胺较低的降解失效率；
[0032](2)同时，本公开提供的制备方法在氮气氛围、避光条件下进行，且通过配合过滤除菌的方法，可以进一步提高甲钴胺注射液的稳定性，降低甲钴胺注射液中的杂质含量，提高甲钴胺注射液的质量。
具体实施方式
[0033]为了能够更清楚地理解本公开的上述目的、特征和优点，下面将对本公开的方案进行进一步描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本公开的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
[0034]在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本公开，但本公开还可以采用其他不同于在此描述的方式来实施；显然，说明书中的实施例只是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲钴胺注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)原料药的溶解：在氮气氛围下，将甲钴胺溶于70
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90wt％的注射用水中；(2)渗透压调节剂的溶解：在步骤(1)得到的甲钴胺溶液中加入甘露醇溶解至澄清；(3)定容：将剩余的注射用水加入步骤(2)得到的溶液混合均匀；(4)过滤除菌：依次使用0.45μm聚醚砜滤膜和0.22μm的聚醚砜滤膜进行过滤除菌；(5)灌装：将过滤除菌后的药液进行灌装，得到所述甲钴胺注射液。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的注射用水的量为总注射用水量的90wt％。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法在避光条件下进行。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述避光条件为红外灯5lx以下。5.根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：曹海燕，景春杰，
申请(专利权)人：吉林惠升生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：