一种盐酸艾司氯胺酮中间体的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种盐酸艾司氯胺酮中间体的制备方法及其中间体，该制备方法以邻氯苯甲酰基乙酸酯和(Z)

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸艾司氯胺酮中间体的制备方法及其中间体


[0001]本专利技术涉及但不限于药物合成
，具体涉及一种盐酸艾司氯胺酮中间体(I)的制备方法及其中间体。

技术介绍

[0002]盐酸艾司氯胺酮，其化学名为(2S)
‑
(2
‑
氯苯基)
‑2‑
(甲胺基)环己酮盐酸盐，是一种NMDA受体拮抗剂，主要用于全身麻醉的诱导与维持，也可用于术中镇静、镇痛。2019年盐酸艾司氯胺酮被FDA批准用于治疗中、重度抑郁症，其被证明可在数小时内产生快速的抗抑郁效果。盐酸艾司氯胺酮现有的合成方法主要是通过先制备邻氯苯基环戊酮，再经溴代、水解、胺化、重排、拆分等步骤得到盐酸艾司氯胺酮，所述方法如下所概述：
[0003][0004]由此可见，关键中间体邻氯苯基环戊酮的制备对于合成盐酸艾司氯胺酮尤为重要。
[0005]US3254124公开了一种邻氯苯甲腈和环戊基溴化镁发生加成反应得到的产物在酸性条件下水解得到邻氯苯基环戊酮的制备方法，所述方法如下所概述：
[0006][0007]张丽娟等人，中国药物化学杂志，(1995)，5(1)，47
‑
48，公开了一种环戊烯与邻氯苯甲酰氯在无水三氯化铝和环己烷作用下得到邻氯苯基环戊酮的制备方法，所述方法如下所概述：
[0008][0009]Synthetic Communication，1986，16(7)，957
‑
965也报道了和上述方法类似的合成邻氯苯基环戊酮的方法，只不过将还原剂环己烷替换成了氢气/二氧化铂体系，具体如下所概述：
[0010][0011]US3254124公开的制备方法反应周期较长，约为3天，副反应较多，起始物料环戊基溴化镁用量较大致使危险性较高，产物收率约60％；张丽娟等人，中国药物化学杂志，(1995)，5(1)，47
‑
48公开的制备方法中AlCl3催化的Friedel
‑
Crafts酰化反应不可避免的产生了大量盐酸气体，对环境有一定的污染性，试剂AlCl3及邻氯苯甲酰氯对生产设备的要求较高，且试剂AlCl3投料时对环境要求非常高，要在水含量低于0.05％的条件下参与反应，难以大规模工业化使用；Synthetic Communication，1986，16(7)，957
‑
965公开的制备方法除了有上述存在的同样问题外，还存在有金属催化剂残留的风险，且二氧化铂成本较高，催化的氢化反应也有一定的危险。
[0012]现有文献报道的制备方法都存在试剂成本较高，总体收率较低，危险性较高同时对环境污染严重，且现有工艺的后处理过程都相对较为繁琐。

技术实现思路

[0013]以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
[0014]本专利技术提供了一种成本低，反应条件温和、环境友好、安全性高，适合于大规模的工业化生产的邻氯苯基环戊酮的制备方法。
[0015]本专利技术第一方面提供了一种邻氯苯基环戊酮(I)的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0016](i)化合物(II)与(Z)
‑
1,4
‑
二溴
‑2‑
丁烯在碱的作用下反应，得到化合物(III)，
[0017][0018](ii)所述化合物(III)经水解反应得到化合物(IV)，
[0019][0020](iii)所述化合物(IV)经氢气还原反应，得到化合物(V)，
[0021][0022](iv)所述化合物(V)经脱羧反应，得到邻氯苯基环戊酮(I)，
[0023][0024]其中，式(II)和式(III)中R1为未取代的C1
‑
C6烷基、或取代的C1
‑
C6烷基。
[0025]在一些实施方案中，式(II)和式(III)中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2
‑
丁基、叔丁基、2
‑
甲基丙基、戊基、己基、或苄基。
[0026]在一实施方案中，式(II)和式(III)中R1为乙基。
[0027]在上述实施方案中，所述步骤(i)中，碱为碳酸钾、碳酸钠或其组合。
[0028]在另一实施方案中，所述步骤(i)所述反应是在第一溶剂中进行，所述第一溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙腈、苯、四氯化碳、N,N
‑
二甲基甲酰胺或其多种的混合物。优选地，所述第一溶剂为丙酮、二氯甲烷、乙醚、乙腈或其多种的混合物。
[0029]在另一实施方案中，所述步骤(i)所述反应中化合物(II)、(Z)
‑
1,4
‑
二溴
‑2‑
丁烯、碱的摩尔比为(1.00:1.00:5.00)～(1.00:1.20:5.00)，优选摩尔比为1.00:1.00:5.00、1.00:1.05:5.00、1.00:1.10:5.00、1.00:1.15:5.00或1.00:1.20:5.00。
[0030]在另一实施方案中，所述步骤(i)中，第一溶剂为丙酮、碱为碳酸钾。
[0031]在另一实施方案中，所述步骤(i)中，第一溶剂为丙酮、碱为碳酸钠。
[0032]在另一实施方案中，所述步骤(i)中，第一溶剂为乙腈、碱为碳酸钾。
[0033]在另一实施方案中，所述步骤(i)中，第一溶剂为乙腈、碱为碳酸钠。
[0034]在另一实施方案中，所述步骤(i)中，第一溶剂为二氯甲烷、碱为碳酸钾。
[0035]在另一实施方案中，所述步骤(i)中，第一溶剂为二氯甲烷、碱为碳酸钠。
[0036]在另一实施方案中，所述步骤(i)中，第一溶剂为乙醚、碱为碳酸钾。
[0037]在另一实施方案中，所述步骤(i)中，第一溶剂为乙醚、碱为碳酸钠。
[0038]在另一实施方案中，所述步骤(ii)中，化合物(III)在pH＝10～11的条件下，经碱解后，再加酸调pH＝1～3，得到化合物(IV)。
[0039]在上述实施方案中，所述步骤(ii)中，碱解所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其组合。
[0040]在上述实施方案中，所述步骤(ii)中，加酸所用的酸为盐酸、硫酸、硝酸或其组合。
[0041]在另一实施方案中，所述步骤(ii)所述反应中化合物(III)、碱、酸(以实际酸根离子计算)的摩尔比为(1.0:4.0:10)～(1.0:6.0:10)，优选摩尔比为1:4.0:10、1:5.0:10、1:6.0:10。
[0042]在上述实施方案中，所述步骤(ii)的水解反应是在第二中溶剂中进行，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水或其混合物。
[0043]在另一实施方案中，所述步骤(ii)中，第二溶剂为乙醇/水混合物，碱为氢氧化钾、酸为盐酸。
[0044]在另一实施方案中，所述步骤(ii)中，第二溶剂为乙醇/水混合物，碱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种邻氯苯基环戊酮的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(i)化合物(II)与(Z)
‑
1,4
‑
二溴
‑2‑
丁烯在碱的作用下反应，得到化合物(III)，(ii)所述化合物(III)经水解反应得到化合物(IV)，(iii)所述化合物(IV)经氢气还原反应，得到化合物(V)，(iv)所述化合物(V)经脱羧反应，得到邻氯苯基环戊酮(I)，其中，式(II)和式(III)中R1为未取代的C1
‑
C6烷基、或取代的C1
‑
C6烷基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(i)中，碱为碳酸钾、碳酸钠或其组合；或者，所述步骤(i)所述反应是在第一溶剂中进行，所述第一溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙腈、苯、四氯化碳、N,N
‑
二甲基甲酰胺或其多种的混合物；优选地，所述第一溶剂为丙酮、二氯甲烷、乙醚、乙腈或其多种的混合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(i)中，第一溶剂为丙酮、碱为碳酸钾；或者，第一溶剂为丙酮、碱为碳酸钠；或者，第一溶剂为乙腈、碱为碳酸钾；或者，第一溶剂为乙腈、碱为碳酸钠；或者，第一溶剂为二氯甲烷、碱为碳酸钾；或者，第一溶剂为二氯甲烷、碱为碳酸钠；或者，第一溶剂为乙醚、碱为碳酸钾；或者，第一溶剂为乙醚、碱为碳酸钠。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(ii)中，化合物(III)在pH＝10～11的条件下，经碱解后，再加酸调pH＝1～3，得到化合物(IV)；任选地，所述碱解所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其组合；和/或所述加酸所用的酸为盐酸、硫酸、硝酸或其组合；和/或所述步骤(ii)的水解反应是在第二中溶剂中进行，所述第...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宇，蔡坤，周皓，周园林，廖宗权，易斌，吕金良，李莉娥，
申请(专利权)人：宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：