一类GLP-1R受体激动剂化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一类GLP

【技术实现步骤摘要】
一类GLP
‑
1R受体激动剂化合物及其用途
[0001]本申请要求于2020年12月03日向中国专利局提交的名称为“一类GLP
‑
1R受体激动剂化合物及其用途”，申请号为202011406013.0的专利技术专利申请的优先权权益，在此以引用方式并入本文中。


[0002]本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一类GLP
‑
1R受体激动剂化合物及其用途。

技术介绍

[0003]GLP
‑
1受体(GLP
‑
1Receptor，GLP
‑
1R)，是一种7次跨膜的G蛋白偶联受体B家族(分泌素家族)中的胰高血糖素受体亚家族，它广泛分布于胰腺及胰腺外组织，如中枢神经系统、心血管、胃肠道、肺、肾脏、甲状腺、皮肤、淋巴细胞、间充质干细胞等。
[0004]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)是GLP
‑
1R受体的天然配体，是一种多肽化合物。其有两种形式，分别为GLP
‑
1(7
‑
37)和GLP
‑
1(7
‑
36)酰胺，这两者仅有一个氨基酸序列不同，GLP
‑
1约80％的循环活性来自GLP
‑
1(7
‑
36)酰胺。GLP
‑
1由胰高血糖素原基因表达，在胰岛α细胞中，胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素，而在肠黏膜的L细胞中，前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列，即GLP
‑
1。GLP
‑
1与GLP
‑
1R受体结合可促进胰岛素的合成与分泌，同时也刺激β细胞增殖，抑制其凋亡。
[0005]GLP
‑
1主要通过以下几方面发挥降糖作用。
[0006]1)保护胰岛β细胞的作用
[0007]GLP
‑
1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量。
[0008]此外，GLP
‑
1还可作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。
[0009]研究证明，GLP
‑
1可通过多种机制明显地改善2型糖尿病动物模型或患者的血糖情况，其中，促进胰岛β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞数量的作用尤为显著。
[0010]2)葡萄糖浓度依赖性降糖作用
[0011]GLP
‑
1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，只有在血糖水平升高的情况下，GLP
‑
1才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低。
[0012]3)减轻体重
[0013]GLP
‑
1是通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空。GLP
‑
1还可作用于中枢神经系统(特别是下丘脑)，从而使人体产生饱胀感和食欲下降。
[0014]诺和诺德公司近日公布的索马鲁肽(一种修饰的长效GLP
‑
1多肽)临床3期结果表明，在所有随机化患者中，肥胖患者治疗68周后，索马鲁肽2.4mg治疗组从平均基线体重105.3公斤下降14.9％、安慰剂组体重下降2.4％；索马鲁肽2.4mg组有86.4％的患者体重减
轻≥5％、安慰剂组为31.5％。
[0015]正因为GLP
‑
1通过作用于GLP
‑
1R受体能显著改善代谢类疾病，国内外很多公司都研发了各种修饰或未修饰的GLP
‑
1短效(一天三次)或长效(一天一次、一周一次)多肽药物，这包括：艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、贝那鲁肽、利司那肽、索马鲁肽等。
[0016]然而，将GLP
‑
1多肽及其修饰物应用于临床也面临着很多问题，天然的GLP
‑
1极易被体内的二肽基肽酶Ⅳ(DPP
‑Ⅳ
)降解，其血浆半衰期不足2分钟，必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效，这大大限制了GLP
‑
1的临床应用。而修饰的GLP
‑
1虽然能够延长半衰期，但口服生物利用度低，在口服用药方面仍然存在非常大的挑战，因此迫切需要开发能够口服的小分子GLP
‑
1R受体激动剂药物。
[0017]WO2018109607公布了如下通式化合物及一个候选药物PF
‑
06882961及Ref
‑
01(原文献中化合物4A
‑
01及3A
‑
01，在下文中用作对照化合物)。
[0018][0019]出乎意料的是，相比于PF
‑
06882961及Ref
‑
01，本专利技术中绝大多数化合物在显示很好活性的同时，还显示了更好的体内药代性质，更适合作为药物开发。
[0020]WO2019239371公开了如下通式化合物及以下化合物Ref
‑
02(原文献中实施例1，在下文中用作对照化合物)。
[0021][0022]出乎意料的是，相比于化合物Ref
‑
02，本专利技术中的化合物不但活性高，而且也显示了更优良的药代性质。

技术实现思路

[0023]本专利技术的技术目的是提供一类具有GLP
‑
1R受体激动活性的化合物。
[0024]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种以下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0025][0026]其中，
[0027]A是苯基或含有选自O或N中的一个或两个杂原子的5
‑
6元杂芳基；
[0028]R1选自
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、氘、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C6‑
10
芳
基或含有选自O或N中的一个或两个杂原子的
‑
C5‑
10
杂芳基；所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基可以被0
‑
3个F取代；
[0029]下标m是0、1、2或3的整数；
[0030]R2、R3各自独立选自
‑
H、氘、C1‑6烷基；或者R2、R3与其相连的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是苯基或含有选自O或N中的一个或两个杂原子的5
‑
6元杂芳基；R1选自
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、氘、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C6‑
10
芳基或含有选自O或N中的一个或两个杂原子的
‑
C5‑
10
杂芳基；所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基可以被0
‑
3个F取代；下标m是0、1、2或3的整数；R2、R3各自独立选自
‑
H、氘、C1‑6烷基；或者R2、R3与其相连的碳原子一起组成3
‑
6元环烷基或含有选自O或N中的一个或两个杂原子的杂环烷基；L选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
11
‑
或
‑
C(R
11
R
12
)
‑
；所述R
11
、R
12
为氢或
‑
C1‑6烷基；R4选自卤素、
‑
CN、
‑
OH、氘、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基或
‑
C2‑6炔基；所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基或
‑
C2‑6炔基可以被0
‑
3个F取代；下标n是0、1或2的整数；B选自：R5选自
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、氘、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基或
‑
C2‑6炔基；所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基或
‑
C2‑6炔基可以被0
‑
3个F取代；下标o是0、1或2的整数；R6、R7各自独立地选自
‑
H、氘、
‑
C1‑6烷基；或者R6、R7与其相连的碳原子一起组成3
‑
6元环烷基或含有选自O或N中的一个或两个杂原子的3
‑
6元杂环烷基；或者R6与其相连的碳原子以及B环一起组成3
‑
6元环烷基或含有选自O或N中的一个或两个杂原子的3
‑
6元杂环烷基；R8选自
‑
C1‑3烷基、
‑
亚甲基C3‑6环烷基或
‑
亚甲基含有选自O或N中的一个或两个杂原子的C4‑6杂环烷基；其中，所述
‑
C1‑3烷基、亚甲基C3‑6环烷基、亚甲基含有选自O或N中的一个或两个杂原子的C4‑6杂环烷基可以被选自卤素、
‑
CN、
‑
OH、氘、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基或含有选自O或N中的一个或两个杂原子的5
‑
6元杂芳基中的一个或多个取代；Z选自N或CR
13
；R9选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
OH、氘、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基或
‑
C2‑6炔基；所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基或
‑
C2‑6炔基可以被0
‑
3个F取代；下标p是0、1或2的整数；R
10
选自
‑
COOH或羧基等排体；R
13
选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
OH、氘、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基或
‑
C2‑6炔基；所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基或
‑
C2‑6炔基可以被0
‑
3个F取代；所述卤素选自F、Cl和Br。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐具有如下式(II)所示的结构：其中，A是苯基或吡啶基；R1选自卤素、
‑
CN、
‑
OH、氘、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李本，余尚海，
申请(专利权)人：苏州闻泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：