作为LPA拮抗剂的环丁基羧酸制造技术

本发明专利技术提供了式(I):(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性LPA受体抑制剂。是选择性LPA受体抑制剂。是选择性LPA受体抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为LPA拮抗剂的环丁基羧酸
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年6月18日提交的美国临时申请号62/862,959的优先权权益；将其内容通过引用以其整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及新型环丁基羧酸化合物、含有它们的组合物和使用它们例如用于治疗与一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体相关的障碍的方法。

技术介绍

[0004]溶血磷脂是膜来源的生物活性脂质介质，其中医学上最重要的一种是溶血磷脂酸(LPA)。LPA不是单一的分子实体，而是具有不同长度和饱和度的脂肪酸的内源性结构变体的集合(Fujiwara等人,J Biol.Chem.,2005,280,35038
‑
35050)。LPA的结构骨架衍生自基于甘油的磷脂，诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。
[0005]LPA是生物活性脂质(信号传导脂质)，其通过与同一类的7跨膜结构域G蛋白偶联(GPCR)受体结合来调节各种细胞信号传导通路(Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.编辑,Lysophospholipid Receptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN:978
‑0‑
470
‑
56905
‑
4&Zhao,Y.等人,Biochim.Biophys.Acta(BBA)
‑
Mol.Cell Biol.Of Lipids,2013,1831,86
‑
92)。当前已知的LPA受体被指名为LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6(Choi,J.W.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2010,50,157
‑
186；Kihara,Y.等人,Br.J.Pharmacol.,2014,171,3575
‑
3594)。
[0006]长期以来，LPA一直被认为是真核细胞和原核细胞两者中磷脂生物合成的前体，但是直到最近才LPA作为信号传导分子出现，所述信号传导分子由激活的细胞(值得注意地是血小板)快速产生和释放以通过作用于特定的细胞表面受体来影响靶细胞(参见例如，Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870
‑
881，和van Leewen等人,Biochem.Soc.Trans.,2003,31,1209
‑
1212)。除了在内质网中被合成和加工成更复杂的磷脂之外，LPA还可以通过在细胞激活后预先存在的磷脂的水解而产生；例如，sn
‑
2位置通常由于脱酰化而缺失脂肪酸残基，仅留下酯化为脂肪酸的sn
‑
1羟基。此外，LPA产生中的关键酶，自分泌运动因子(autotaxin)(lysoPLD/NPP2)，可能是致癌基因的产物，因为许多肿瘤类型使自分泌运动因子上调(Brindley,D.,J.Cell Biochem.2004,92,900
‑
12)。已经报道了人血浆和血清以及人支气管肺泡灌洗液(BALF)中LPA的浓度，包括使用敏感的和特定的LC/MS和LC/MS程序进行的确定(Baker等人Anal.Biochem.,2001,292,287
‑
295；Onorato等人,J.Lipid Res.,2014,55,1784
‑
1796)。
[0007]LPA影响大范围的生物学反应，范围为诱导细胞增殖、刺激细胞迁移和神经突回缩、间隙连接闭合、以及甚至粘液霉菌趋化作用(Goetzl等人,Scientific World J.,2002,2,324
‑
338；Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.编辑,Lysophospholipid Receptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN:978
‑0‑
470
‑
56905
‑
4)。随着
越来越多的细胞系统进行针对LPA反应性的测试，关于LPA生物学的知识体系不断增长。例如，现在已知，除了刺激细胞生长和增殖之外，LPA还促进细胞张力和细胞
‑
表面纤连蛋白结合，这在伤口修复和再生中是重要的事件(Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870
‑
881)。最近，抗凋亡活性也归因于LPA，并且最近报道了PPARγ是针对LPA的受体/靶标(Simon等人,J.Biol.Chem.,2005,280,14656
‑
14662)。
[0008]纤维化是不受控制的组织愈合过程的结果，所述过程导致细胞外基质(ECM)的过度积累和吸收不足，这最终导致终末器官衰竭(Rockey,D.C.等人,New Engl.J.Med.,2015,372,1138
‑
1149)。据报道，LPA1受体在特发性肺纤维化(IPF)患者中过表达。LPA1受体敲除小鼠被保护免受博来霉素诱导的肺纤维化(Tager等人,Nature Med.,2008,14,45
‑
54)。在IPF患者的26周临床试验中，LPA1拮抗剂BMS
‑
986020显示显著降低FVC(用力肺活量)下降率(Palmer等人,Chest,2018,154,1061
‑
1069)。显示了在大鼠模型中治疗肝细胞癌中LPA通路抑制剂(例如LPA1拮抗剂)是化学预防性抗纤维化剂(akagawa等人,Cancer Cell,2016,30,879
‑
890)。
[0009]因此，拮抗LPA1受体可用于治疗纤维化，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化和系统性硬化症、和因此由纤维化导致的疾病(肺纤维化
‑
特发性肺纤维化[IPF]、肝纤维化
‑
非酒精性脂肪性肝炎[NASH]、肾纤维化
‑
糖尿病性肾病、系统性硬化症
‑
硬皮病等)。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了新型环丁基羧酸化合物，包括其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐或溶剂化物，其可用作针对一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体(尤其是LPA1受体)的拮抗剂。
[0011]本专利技术还提供了用于制备本专利技术化合物的方法和中间体。
[0012]本专利技术还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0013]本专利技术的化合物可以用于治疗其中LPA起作用的病症。
[0014]本专利技术的化合物可以用于疗法。
[0015]本专利技术的化合物可以用于制造用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：Q1、Q2和Q3独立地是N、O、NR
2a
或CR
2b
，并且虚线圆表示形成芳族环的键；条件是Q1、Q2和Q3中的至少一个不是CR
2b
；L独立地是共价键或C1‑4亚烷基；Y独立地选自：R6、
‑
NR3R6、和
‑
OR7；R1独立地是R
1a
独立地是
‑
(CH2)
m
‑
CO2H；m独立地是0、1或2；n独立地是0、1或2；p独立地是0或1；R
2a
和R
2b
独立地选自H、C1‑4烷基、C1‑4烷基(完全或部分氘代的)、和C1‑4卤代烷基；R3独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6羟烷基；并且所述烷基本身或作为其他部分的一部分任选地被氘部分或完全取代；R4独立地选自C1‑
10
烷基、C1‑
10
氘代烷基(完全或部分氘代的)、C1‑
10
卤代烷基、C1‑
10
烯基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
(C3‑8环烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
苯基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
(3至8元杂环基)、和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
(5至6元杂芳基)；其中所述烷基、烯基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基中的每一个本身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R8取代；R5独立地选自：H、卤基、氰基、羟基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6烷氧基烷基、C1‑6烷氧基、和C1‑6卤代烷氧基；R6和R7独立地选自C1‑
10
烷基、C1‑
10
氘代烷基(完全或部分氘代的)、C1‑
10
卤代烷基、C1‑
10
烯基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
(C3‑8环烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
苯基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
(3至8元杂环基)、和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
(5至6元杂芳基)；其中所述烷基、烯基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基中的每一个本身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R8取代；
R8各自独立地选自氘、卤基、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基(完全或部分氘代的)、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷基氨基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6烷氧基烷基、C1‑6卤代烷氧基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、苯氧基、
‑
O
‑
(C3‑6环烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
(C3‑8环烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
苯基、和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
(5至6元杂芳基)；R9独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
(C3‑8环烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
苯基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
(3至8元杂环基)、和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
(5至6元杂芳基)；其中所述C1‑6烷基、环烷基、苯基、杂环基、和杂芳基中的每一个本身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R
10
取代；并且R
10
各自独立地选自氘、卤基、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基(完全或部分氘代的)、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷基氨基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6烷氧基烷基、C1‑6卤代烷氧基烷基、C1‑6烷氧基、和C1‑6卤代烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(Ia)表示：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(Ib)表示：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：R1独立地是n独立地是0或1；并且
p独立地是0或1。5.根据权利要求1、2和4中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(IIa)表示：或其立体...

【专利技术属性】
技术研发人员：施琰，王莹，郑泰华，R，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：