N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
N
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[[4
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(5
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甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种N
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(5
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甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠的制备方法。

技术介绍

[0002]帕瑞昔布钠属注射剂，本品可用于手术后疼痛的短期治疗，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗，在决定使用选择性COX
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2抑制剂前，应评估患者的整体风险。帕瑞昔布钠的合成路线有多种，基本都是以5
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甲基
‑
3,4
‑
二苯基异噁唑为起始原料，采用不同的合成路线最终合成帕瑞昔布钠。合成过程中杂质含量的控制是影响成品帕瑞昔布钠的关键，现有技术中，为了控制杂质含量，通常设置的合成路线复杂，且使用昂贵的原料，一些简单的合成路线无法将杂质含量控制在较低范围。

技术实现思路

[0003]专利技术目的：为了解决现有技术的不足，有效的控制目标产物帕瑞昔布钠的杂质含量，本专利技术提供了一种N
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[[4
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(5
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甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠的制备方法。
[0004]技术方案：一种N
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甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠的制备方法，其特征在于：以3,4
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二苯基
‑5‑
甲基异噁唑为起始原料，经磺酰化、酰化、成盐得帕瑞昔布钠，主要分为以下四步：
[0005]步骤一：将3,4
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二苯基
‑5‑
甲基异噁唑溶于二氯甲烷中，控制体系温度
‑
15℃～15℃，将氯磺酸的二氯甲烷溶液缓慢滴加至反应釜中，反应毕，滴入冰水中猝灭后，有机层滴入适量氨水氨化反应后，加饮用水低温析晶，经离心、二氯甲烷/水打浆得伐地昔布粗品；伐地昔布粗品经无水乙醇重结晶、离心，饮用水洗涤后，离心、干燥浓缩得伐地昔布；
[0006]步骤二：将伐地昔布三乙胺和4
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二甲氨基吡啶溶于四氢呋喃，控制体系温度20～40℃，将丙酸酐的四氢呋喃溶液滴加至反应釜，反应毕，降温抽滤，滤饼经碳酸氢钠溶液洗涤中和，饮用水洗涤后，减压浓缩得帕瑞昔布粗品；帕瑞昔布粗品经乙醇重结晶后，低温析晶，离心、干燥得帕瑞昔布；
[0007]步骤三：帕瑞昔布与氢氧化钠在无水乙醇体系中成盐，经析晶、离心、干燥得帕瑞昔布钠粗品；
[0008]步骤四：帕瑞昔布钠粗品经无水乙醇重结晶，离心、打浆、干燥、粉碎、混合、包装得帕瑞昔布钠成品。
[0009]有益效果：本专利技术的工艺仅需三步合成反应、一步成盐，简单易操作，且各个步骤的反应时间均简短可控，所生成的废气、废水均可有效收集统一处理，对环境不会造成污染。
附图说明
[0010]图1是本专利技术的步骤一中的有关物质示意图；
[0011]图2是本专利技术的步骤二中的有关物质示意图；
[0012]图3是本专利技术的步骤三中的有关物质示意图；
[0013]图4是本专利技术的步骤四中的有关物质示意图。
具体实施方式
[0014]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本专利技术的优点和特征，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚的界定。本专利技术所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0015]具体实施例1
[0016]一种N
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(5
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甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠的制备方法，以3,4
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二苯基
‑5‑
甲基异噁唑为起始原料，经磺酰化、酰化、成盐得帕瑞昔布钠，主要分为以下四步：
[0017]步骤一：将3,4
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二苯基
‑5‑
甲基异噁唑10kg(当量1)溶于30kg二氯甲烷中，控制体系温度
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15℃～15℃，将氯磺酸的二氯甲烷溶液(氯磺酸当量大于3倍，二氯甲烷当量为1)缓慢滴加至反应釜中，反应毕(TLC点板监控至反应终点)，滴入冰水(冰水的量为二氯甲烷的3～5倍)中猝灭后，有机层滴入适量氨水(氨水当量大于10倍)氨化反应，反应毕(TLC点板监控至反应终点)，加饮用水低温析晶，经离心、二氯甲烷/水打浆得伐地昔布粗品(约为9.5kg)；伐地昔布粗品经无水乙醇(当量4
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7倍)重结晶、离心、干燥后得伐地昔布；饮用水洗涤后，离心、干燥浓缩得伐地昔布(8.0kg)；
[0018]有关物质如下图1所示，结果为：主峰伐地昔布纯度99.98％，单个杂质最大为0.006％。
[0019]步骤二：将伐地昔布(当量1)、三乙胺(当量1～2倍)和4
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二甲氨基吡啶(当量0.01～0.1倍)溶于四氢呋喃(四氢呋喃当量为3～6倍)，控制体系温度20～40℃，将丙酸酐的四氢呋喃溶液(丙酸酐当量为2～4)滴加至反应釜，反应毕(HPLC监控反应至终点)，降温抽滤，滤饼经碳酸氢钠溶液洗涤中和(pH＞7即可)，饮用水洗涤后，减压浓缩得帕瑞昔布粗品(约为7.5kg)；帕瑞昔布粗品经乙醇重结晶后，低温析晶，离心、干燥得帕瑞昔布(约为6.2kg)；
[0020]有关物质如图2所示，结果为：主峰帕瑞昔布纯度为99.915％，伐地昔布为0.017％，最大杂质0.068％。
[0021]步骤三：帕瑞昔布(当量1)与氢氧化钠(当量1.1
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1.5)在无水乙醇体系中成盐，经析晶、离心、干燥得帕瑞昔布钠粗品(约为6.4kg)；
[0022]有关物质如图3所示，结果为：主峰纯度99.886％，最大杂质为伐地昔布，0.059％。
[0023]步骤四：帕瑞昔布钠粗品经无水乙醇(无水乙醇当量为3～7倍)重结晶，离心、无水乙醇/乙酸乙酯打浆、干燥至恒重、粉碎、混合、包装得帕瑞昔布钠成品(约为6kg)；
[0024]有关物质如图4所示，结果为：主峰纯度为100.00％,几乎无杂质。
[0025]具体的反应式如下：
[0026][0027]本实例中所用物料除起始物料3,4
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二苯基
‑5‑
甲基异噁唑为定购于天津法莫西医药有限公司，其余均为市售工业级。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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(5
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甲基
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苯基
‑4‑
异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠的制备方法，其特征在于：以3,4
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二苯基
‑5‑
甲基异噁唑为起始原料，经磺酰化、酰化、成盐得帕瑞昔布钠，主要分为以下四步：步骤一：将3,4
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二苯基
‑5‑
甲基异噁唑溶于二氯甲烷中，控制体系温度
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15℃～15℃，将氯磺酸的二氯甲烷溶液缓慢滴加至反应釜中，反应毕，滴入冰水中猝灭后，有...

【专利技术属性】
技术研发人员：周亚兵，丁文明，杜芳，王小镒，
申请(专利权)人：上药东英江苏药业有限公司，
类型：发明
国别省市：