一种新型肿瘤衔接器治疗药物的开发和应用制造技术

本公开涉及一种新型肿瘤衔接器治疗药物的开发和应用。该治疗药物包含结合GPC3和CD3的双特异性抗体，该双特异性抗体包含结合到靶细胞表面上的GPC3的第一结合结构域和结合到T细胞表面上的CD3的第二结合结构域。该双特异抗体在极低剂量，即可抑制肿瘤生长，有效抑制免疫重建小鼠移植瘤的生长；在食蟹猴体内进行的毒理研究也显示，动物对该双特异抗体耐受良好，该双特异抗体的疗效和安全性均优于同类抗体。体。

【技术实现步骤摘要】
一种新型肿瘤衔接器治疗药物的开发和应用


[0001]本公开涉及一种双特异性抗体及其应用，特别是一种新型肿瘤衔接器治疗药物的开发和应用。

技术介绍

[0002]磷脂酰肌醇聚糖3(Glypican
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3，GPC3，又称DGSX，GTR2
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2，MXR7，OCI
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5，SDYS，SGB，SGBS或SGBS1)是一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖，属于硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycans，HSPGs)家族，通过糖磷脂酰肌醇(Glycosyl phosphatidyl inositol，GPI)锚定于细胞膜外表面。GPC3蛋白核心由580氨基酸组成，分子量约65kDa，蛋白酶Furin在358Arg
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359Ser之间(355R
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356Q
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357Y
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358R
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359S)切割后形成2个亚基，两条硫酸肝素多糖链连接在近膜的C端亚基，是细胞外基质的重要组成部分，可能参与Wnt、H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双特异性抗体或其抗原结合部分，其包含：(a)结合到靶细胞表面上的GPC3抗原的第一抗原结合部分或其抗原结合片段，所述第一抗原结合部分包含第一重链和第一轻链，所述第一抗原结合部分包含与第一抗原结合的第一结合结构域，其中，所述第一结合结构域包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:11、12、13、21、32、33、64、65、66、72、73、79、80、81、101、106或其任何变体的重链CDR，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、18、26、29、38、39、46、47、48、51、54、57、60、61、69、92、95、98或任何变体的轻链CDR；和(b)结合到T细胞表面上的CD3抗原的第二抗原结合部分或其抗原结合片段，所述第二抗原结合部分包含第二重链和第二轻链，所述第二抗原结合部分包含与第二抗原结合的第二结合结构域。2.根据权利要求1的双特异性抗体或其抗原结合部分，其中，所述第一结合结构域包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:11、32、64、79或其任何变体的重链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO:12、21、33、65、72、80、101、106或其任何变体的重链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO:13、66、73、81或其任何变体的重链CDR3；和/或所述第一结合结构域包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:16、38、46、60或其任何变体的轻链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO:17、47或其任何变体的轻链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO:18、26、29、39、48、51、54、57、61、69、76或其任何变体的轻链CDR3。3.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或其抗原结合部分，其中，所述第一结合结构域的重链CDR1、CDR2及CDR3序列选自：氨基酸序列SEQ ID NO:11、12、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:11、21、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:32、33、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:64、65、66的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:11、72、73的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:79、80、81的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:11、101、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:11、106、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列；和所述第一结合结构域的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列选自：氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、18的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、26的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、29的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:38、17、39的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:46、47、48的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、51的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、54的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、57的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:60、17、61的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、69的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、76的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:92、17、61的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:95、17、61的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:98、17、61的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、12、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、18的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序
列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、21、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、18的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、12、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、26的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、12、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、29的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:32、33、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、18的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、21、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:38、17、39的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、21、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、18的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、12、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:46、47、48的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、12、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、51的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、12、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、54的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、12、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、57的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、12、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:60、17、61的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:64、65、66的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、69的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、72、73的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、76的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序
列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:79、80、81的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:16、17、69的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、106、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:60、17、61的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、106、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:92、17、61的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、106、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:95、17、61的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:11、106、13的第一重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:98、17、61的第一轻链CDR1、CDR2及CDR3序列。4.根据权利要求1
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3任一项所述的双特异性抗体或其抗原结合部分，其中，所述第一结合结构域包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:9、19、30、40、62、70、77、99、102、104、107、109、111或其任何变体的第一重链可变区，和/或包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:14、22、24、27、34、36、42、44、49、52、55、58、67、74、82、84、86、88、90、93、96或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:9或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:14或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:19或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:22或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:9或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:24或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:9或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:27或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:30或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:34或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:19或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:36或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:40或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:42或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:9或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:44或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:9或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:49或其任何变体的第一轻链可变区；
优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:9或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:52或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:9或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:55或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:9或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:58或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:62或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:67或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:70或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:74或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:77或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:82或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:111或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:86或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:111或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:88或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:111或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:90或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:111或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:93或其任何变体的第一轻链可变区；优选地，所述第一结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:111或其任何变体的第一重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:96或其任何变体的第一轻链可变区。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的双特异性抗体或其抗原结合部分，其中，所述第二结合结构域选自氨基酸序列SEQ ID NO:134、135、136、139、142、145、148、151、154、155或其任何变体的重链CDR；和/或包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:115、116、117、122、123、128、131或其任何变体的轻链CDR；优选地，所述第二结合结构域包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:134、139、154或其任何变体的第二重链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO:135、155或其任何变体的第二重链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO:136、142、145、148、151或其任何变体的第二重链CDR3；和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO:115、122或其任何变体的第二轻链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO:116、123、131或其任何变体的第二轻链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO:117、128或其任何变体的第二轻链CDR3；优选地，所述第二结合结构域的重链CDR1、CDR2及CDR3序列选自：氨基酸序列SEQ ID NO:134、135、136的第二重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:139、135、136的第二重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:139、135、142的第二重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:139、135、145的第二重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:139、135、148的第二重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:139、135、151的第二重链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:154、155、136的第二重链CDR1、CDR2及CDR3序列；和所述第二结合结构域的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列选
自：氨基酸序列SEQ ID NO:115、116、117的第二轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:122、123、117的第二轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:115、116、128的第二轻链CDR1、CDR2及CDR3序列，氨基酸序列SEQ ID NO:115、131、128的第二轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第二结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:134、135、136的第二重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:115、116、128的第二轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第二结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:134、135、136的第二重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:115、116、117的第二轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第二结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:134、135、136的第二重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:122、123、117的第二轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；优选地，所述第二结合结构域包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:132、137、140、143、146、149、152、156、158、160或其任何变体的第二重链可变区，和/或包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:113、118、120、124、126、129或其任何变体的第二轻链可变区；优选地，所述第二结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:132或其任何变体的第二重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:126或其任何变体的第二轻链可变区；优选地，所述第二结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:156或其任何变体的第二重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:113或其任何变体的第二轻链可变区；优选地，所述第二结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:156或其任何变体的第二重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:126或其任何变体的第二轻链可变区；优选地，所述第二结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:158或其任何变体的第二重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:113或其任何变体的第二轻链可变区；优选地，所述第二结合结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:158或其任何变体的第二重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐刚，陈博，宋芹，
申请(专利权)人：康诺亚生物医药科技成都有限公司，
类型：发明
国别省市：