一种谷胱甘肽杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种谷胱甘肽杂质的制备方法，包括如下步骤：S1.将Fmoc

【技术实现步骤摘要】
一种谷胱甘肽杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物有机合成领域，具体涉及一种谷胱甘肽杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]谷胱甘肽是一种含巯基的具有重要生理活性的三肽，在生物体内广泛存在的物质，能帮助保持正常的免疫系统功能，并具有抗氧化作用、整合解毒作用。半胱氨酸上的巯基为其活性基团(故常简写为G
‑
SH)，易与某些药物、毒素等结合，使其具有整合解毒作用；另外，谷胱甘肽还具有抑制衰老、预防糖尿病等作用。因此，谷胱甘肽不仅可用于药物，更可作为功能性食品的基料，在延缓衰老、增强免疫力、抗肿瘤等功能性食品广泛应用。
[0003]出于对人体给药安全考虑，药品上市前，需对其有效成分(API)的质量、安全性及效能有充分的认知，其中药物杂质的限量与药物的质量密切相关，因此杂质控制在药物开发研究中的重要性越来越受到重视。
[0004]关于谷胱甘肽杂质的合成，目前的报道较少，中国专利技术专利CN111499683A虽也公开一种谷胱甘肽杂质的制备方法，但研究的杂质量较少，只涉及其氧化杂质，对于其异构体杂质，目前还未有涉及。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种谷胱甘肽杂质的制备方法，旨在采用固相合成法更有效的合成谷胱甘肽异构体杂质。
[0006]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种谷胱甘肽杂质的制备方法，其包括如下步骤：
[0007]S1.固相制备式Ⅳ化合物：将Fmoc
‑
Gly
‑2‑
CTC
‑
Resin树脂用氨基脱保护试剂脱Fmoc保护，与Fmoc
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
OH树脂偶联缩合，得到式Ⅱ化合物Fmoc
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
Gly
‑2‑
CTC
‑
Resin；
[0008]式Ⅱ化合物用氨基脱保护试剂脱Fmoc保护，与Fmoc
‑
L
‑
Glu
‑
OtBu树脂偶联缩合，得到式Ⅲ化合物Fmoc
‑
L
‑
Glu
‑
OtBu
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
Gly
‑2‑
CTC
‑
Resin；
[0009]式Ⅲ化合物用氨基脱保护试剂脱Fmoc保护，得到式Ⅳ化合物NH2‑
L
‑
Glu
‑
OtBu
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
Gly
‑2‑
CTC
‑
Resin；
[0010]S2.制备式
Ⅴ
化合物：将式Ⅳ化合物用裂解液裂解并脱保护，得到式
Ⅴ
化合物NH2‑
L
‑
Glu
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
Gly
‑
OH的粗品；
[0011]S3.纯化式
Ⅴ
化合物：将得到的式
Ⅴ
化合物粗品经纯化得到高纯度的谷胱甘肽杂质。
[0012]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以有如下进一步的具体选择或更优选择。
[0013]具体的，S1中用到的氨基脱保护试剂为20％(V/V)哌啶的DMF溶液、20％(V/V)哌啶的DCM溶液、或者25％(V/V)二乙胺的乙腈溶液。
[0014]具体的，S1中的偶联缩合反应均在有机溶剂中和缩合剂存在下进行，有机溶剂为
DMF、DCM和DMSO中的任意一种或者几种的任意比例混合，缩合剂为HOBt与DIC按摩尔比1：1的混合。
[0015]具体的，S1中Fmoc
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
OH和Fmoc
‑
L
‑
Glu
‑
OtBu在对应的缩合反应中与HOBt的摩尔比均为1：1，与有机溶剂的用量比均为0.02mol:50
‑
100mL。
[0016]具体的，S2中的裂解液为TFA与水按体积比95：5的混合溶液、或者TFA与TIS与苯甲硫醚与水按体积比90：2.5：2.5：5的混合溶液、或者TFA与TIS与苯酚与水按体积比88：2：5：5的混合溶液、或者TFA与DCM与TIS与EDT按体积比45：45：5：5的混合溶液。
[0017]具体的，S2中的裂解液用量为Fmoc
‑
Gly
‑2‑
CTC
‑
Resin树脂的10V/g
‑
15V/g倍。
[0018]具体的，S3中的式
Ⅴ
化合物粗品纯化时使用的纯化溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、甲基叔丁基醚中的任意一种或者几种任意比例的组合。
[0019]优选的，所述纯化溶剂为乙醇和丙酮按体积比为1：4的混合溶剂。
[0020]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0021]由于使用Fmoc
‑
Gly
‑2‑
CTC
‑
Resin树脂，并采用固相合成，相较传统的液相合成，大大的减少了合成步骤，缩短了合成时间；使用常见有机溶剂纯化，避免了传统固相合成中制备液相的使用，降低了成本，同时避免了相关氧化杂质的产生，提高了杂质的纯度。
附图说明
[0022]图1为本专利技术各实施例制备谷胱甘肽杂质时对应的反应路线图；
[0023]图2为本专利技术实施例1制备的谷胱甘肽杂质(式
Ⅴ
化合物)对应的HPLC色谱图；
[0024]图3为本专利技术实施例1制备的谷胱甘肽杂质(式
Ⅴ
化合物)对应的核磁氢谱图；
[0025]图4为本专利技术实施例1制备的谷胱甘肽杂质(式
Ⅴ
化合物)对应的质谱图。
具体实施方式
[0026]以下结合附图及具体实施例对本专利技术作进一步的详细描述，所举实例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。
[0027]以下实施例中用到的药品若无特别说明则均为市售产品，用到的方法若无特别说明则均为本领域的常规方法。
[0028]为便于表述和免于赘述，以下实施中制备方法对应的反应路线图及涉及到的化合物分子式及代号如图1所示，其中化合物V(C
10
H
17
O6N3S)的结构式如下：
[0029][0030]实施例1
[0031]一种谷胱甘肽杂质的制备方法，其包括如下步骤：
[0032]S1.取式I化合物Fmoc
‑
GLy
‑2‑
CTC
‑
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种谷胱甘肽杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.固相制备式Ⅳ化合物：将Fmoc
‑
Gly
‑2‑
CTC
‑
Resin树脂用氨基脱保护试剂脱Fmoc保护，与Fmoc
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
OH树脂偶联缩合，得到式Ⅱ化合物Fmoc
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
Gly
‑2‑
CTC
‑
Resin；式Ⅱ化合物用氨基脱保护试剂脱Fmoc保护，与Fmoc
‑
L
‑
Glu
‑
OtBu树脂偶联缩合，得到式Ⅲ化合物Fmoc
‑
L
‑
Glu
‑
OtBu
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
Gly
‑2‑
CTC
‑
Resin；式Ⅲ化合物用氨基脱保护试剂脱Fmoc保护，得到式Ⅳ化合物NH2‑
L
‑
Glu
‑
OtBu
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
Gly
‑2‑
CTC
‑
Resin；S2.制备式
Ⅴ
化合物粗品：将式Ⅳ化合物用裂解液裂解并脱保护，得到式
Ⅴ
化合物NH2‑
L
‑
Glu
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
Gly
‑
OH的粗品；S3.纯化式
Ⅴ
化合物：将得到的式...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹家平，王大鹏，刘志恒，秦志平，万梦，
申请(专利权)人：武汉绿合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：