一种2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种重要医药中间体2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种重要医药中间体2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸的合成方法。

技术介绍

[0002]2‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸(式1)是一种重要的医药中间体，它是BRAF抑制剂达拉非 尼(Dabrafenib)的主要合成原料之一。传统制备2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸的工艺路线， 主要是通过对2
‑
氟甲苯进行直接硝化，然后氧化得到2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸，反应 式如下所示：
[0003][0004]该工艺路线选择性较差，反应产率非常低(<10％)，因而成本居高不下，造成市场竞争压 力和环保压力都比较大。目前关于2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸工业化生产的新方法一直没有报道。因 此探索和完善一条新的工业化工艺路线，高收率和低成本地合成2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸，具有现 实的和重要的经济意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于，提供一种重要医药中间体2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸的工业化合成方法，主 要解决现有合成方法的选择性差、产率低、成本较高等技术问题。为了实现本专利技术的技术目 的，本专利技术提供的技术方案为：
[0006]首先，提供了一种2
‑
氟
‑3‑
硝基烷基苯的合成方法，由2
‑
氯
‑3‑
硝基烷基苯经过氯
‑
氟交换 反应制备得到，
[0007][0008]其中，R为烷基。较优选地，R为甲基。
[0009]所述反应温度为100℃～150℃，较优选地，所述反应温度为130℃。
[0010]进一步地，本专利技术提供了一种2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：
[0011](1)以2
‑
甲基
‑6‑
硝基苯胺为原料，经重氮化和氯化反应，生成2
‑
氯
‑3‑
硝基甲苯；
[0012](2)2
‑
氯
‑3‑
硝基甲苯经过氯
‑
氟交换反应，制备得到2
‑
氟
‑3‑
硝基甲苯；
[0013](3)2
‑
氟
‑3‑
硝基甲苯通过氧化反应，制备得到2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸。
[0014]作为优选的技术方案，步骤(1)所述的重氮化和氯化反应为：将2
‑
甲基
‑6‑
硝基苯胺溶于 水和浓盐酸组成的混合溶液中，在0～10℃下滴加重量百分比为25～35％的亚硝酸钠水溶液， 所得到的重氮盐溶液与氯化亚铜的浓盐酸溶液进行混合反应，依次经水蒸汽蒸馏和减压蒸馏， 得到2
‑
氯
‑3‑
硝基甲苯。该反应可以在微通道连续化反应器中进行。
[0015]作为优选的技术方案，步骤(2)所述的氯
‑
氟交换反应为：将2
‑
氯
‑3‑
硝基甲苯溶于
非质子 极性溶剂中，加入氟化剂和催化剂，于130℃下反应，制备得到2
‑
氟
‑3‑
硝基甲苯。
[0016]作为优选的技术方案，步骤(3)所述的氧化反应为：2
‑
氟
‑3‑
硝基甲苯在氧化剂的作用下 于15～30℃下反应1～5h，在冰水中重结晶，制备得到2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸。
[0017]所述氧化剂为高锰酸钾、重铬酸钠或重铬酸钾等。
[0018]作为进一步优选的技术方案，步骤(2)所述的氯
‑
氟交换反应中的非质子极性溶剂为二甲 基亚砜、环丁砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺或N,N
‑
二甲基乙酰胺。
[0019]作为进一步优选的技术方案，步骤(2)所述的氯
‑
氟交换反应中的氟化剂选自氟化钾、氟 化钠、氟化铯或氟化银。
[0020]作为进一步优选的技术方案，步骤(2)所述的氯
‑
氟交换反应中的催化剂选自以下任意的 两个化合物组合：18
‑
冠醚
‑
6、聚乙二醇、丁基三苯基溴化膦、四[三(二甲氨基)正膦亚基氨基] 氟化磷、双(三苯基膦)氯化铵、四(二乙胺基)溴化磷、三己基十四烷基四氟硼酸磷、氯化胆碱、 四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵、苄基 三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基 三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、 四丁基氟化铵或四甲基氟化铵。
[0021]作为进一步优选的技术方案，步骤(2)所述的氯
‑
氟交换反应中的2
‑
氯
‑3‑
硝基甲苯、氟化 剂和催化剂的摩尔比为1～1.5：1.5～2.5：0.1～0.5。
[0022]整个合成路线如下反应式所示：
[0023][0024]本专利技术的有益效果：本专利技术提供的2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸的合成方法，第(1)步通过应用连 续化反应器制备2
‑
氯
‑3‑
硝基甲苯，与现有技术相比，反应时间从传统的数小时缩短至1小时 以内，显著提高了反应效率，而且可以在较温和的条件下操作，降低反应成本，更加安全易 控制；第(2)步的氯
‑
氟交换反应使用优选的组合催化剂，提高了反应的选择性，产物收率高， 其优选的反应温度为130℃，可以满足在工业上实施的要求，适合大规模工业合成。而文献和 专利报道的现有技术中，通常其反应温度在180℃以上，很难在工业上实施。
附图说明
[0025]图1为微通道连续化反应简图。
具体实施方式
[0026]以下将结合数个具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步的非限制性阐述，显然，本发 明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本专利技术的其他实施例，都属于本专利技术 保护的范围。
[0027]实施例1：
[0028]2‑
氯
‑3‑
硝基甲苯的合成：
[0029]如图1，本合成使用微通道连续化反应装置，包括注射泵1、注射泵2、微混合器3、微通 道反应器4、接收器5，其中注射泵1和注射泵2以并联的方式连接到微混合器3，微混合器 3、微通道反应器4和接收器5以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
氟
‑3‑
硝基烷基苯的合成方法，其特征在于，由2
‑
氯
‑3‑
硝基烷基苯经过氯
‑
氟交换反应制备得到，其中，R为烷基。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R为甲基，所述反应温度为130℃～150℃。3.一种2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：(1)以2
‑
甲基
‑6‑
硝基苯胺为原料，经重氮化和氯化反应，生成2
‑
氯
‑3‑
硝基甲苯；(2)2
‑
氯
‑3‑
硝基甲苯经过氯
‑
氟交换反应，制备得到2
‑
氟
‑3‑
硝基甲苯；(3)2
‑
氟
‑3‑
硝基甲苯通过氧化反应，制备得到2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸。4.根据权利要求3所述的一种2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的重氮化和氯化反应为：将2
‑
甲基
‑6‑
硝基苯胺溶于水和浓盐酸组成的混合溶液中，在0～10℃下滴加重量百分比为25～35％的亚硝酸钠水溶液，所得到的重氮盐溶液与氯化亚铜的浓盐酸溶液进行混合反应，依次经水蒸汽蒸馏和减压蒸馏，制备得到2
‑
氯
‑3‑
硝基甲苯。5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述2
‑
氯
‑3‑
硝基甲苯经微通道连续化反应制备得到。6.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的氯
‑
氟交换反应为：将...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫国宁，郭军凯，周宇程，李原强，
申请(专利权)人：瑞博杭州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：