二聚萘酰亚胺制剂制造技术

本公开提供了用于二聚萘酰亚胺的新型制剂和该新型制剂的稳定性研究。在一些实施方案中，该二聚萘酰亚胺为式(I)化合物的二乙酸盐。该二聚萘酰亚胺为式(I)化合物的二乙酸盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二聚萘酰亚胺制剂
[0001]本公开提供了用于二聚萘酰亚胺的新型稳定制剂。
[0002]先前已公开某些二聚萘酰亚胺化合物。参见例如，美国专利号6,410,505B2。例如，已在上述专利申请中公开了二聚萘酰亚胺化合物，2,2'
‑
((乙烷
‑
1,2
‑
二基双(氧基))双(乙烷
‑
2,1
‑
二基))双(6
‑
((2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)
‑
1H
‑
苯并[de]异喹啉
‑
1,3(2H)
‑
二酮)，也称为10
‑8‑
10二聚体；6
‑
[2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]‑2‑
[2
‑
[2
‑
[2
‑
[6
‑
[2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]‑
1,3
‑
二氧苯并[de]异喹啉
‑2‑
基]乙氧基]乙氧基]乙基]苯并[de]异喹啉
‑
1,3
‑
二酮；2,2'
‑
[1,2
‑
乙二基双(氧基
‑
2,1
‑
乙二基)]双[6
‑
({2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)
‑
1H
‑
苯并[de]异喹啉
‑
1,3(2H)
‑
二酮]；以及1H
‑
苯并[de]异喹啉
‑
1,3(2H)
‑
二酮，2,2'
‑
[1,2
‑
乙二基双(氧基
‑
2,1
‑
乙二基)]双[6
‑
[[2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]‑
(9Cl)，并且在上述专利申请中意指式(I)化合物。式(I)化合物的固态形式以及制备该化合物的方法已描述于美国临时专利申请号62/785,477中。
[0003]本公开提供了新型制剂，这些新型制剂包含选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的至少一种活性剂：
[0004][0005]令人惊讶且出乎意料地发现，式(I)化合物及其药学上可接受的盐在pH小于5或大于7的组合物中明显地降解。此外，令人惊讶且出乎意料地发现，在pH范围为5至7的包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物中，杂质浓度的增加是最小的。
[0006]在一些实施方案中，本文提供了包含至少一种活性剂、至少一种张度剂、至少一种缓冲剂和至少一种媒介物的组合物。在一些实施方案中，该至少一种活性剂选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
附图说明
[0007]图1示出了在40℃和各种pH值时本文所述的组合物中的杂质总量随时间的变化。
[0008]图2是图1的另一个视图。
[0009]图3示出了在40℃时在第0周和第4周时间点处的本文所述的组合物中的杂质总量随组合物pH的变化。
[0010]图4示出了以40℃和各种pH值储存8周后本文所述的组合物中的杂质总量。
[0011]图5示出了在初始时间点和第24小时时间点式(I)化合物和射线造影剂Isovue的混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，式(I)化合物的杂质量未增加。
[0012]图6示出了在初始时间点和第24小时时间点处的式(I)化合物和射线造影剂Omnipaque的混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，式(I)化合物的杂质量未增加。
[0013]图7示出了式(I)化合物以及在制备式(I)化合物和紫杉醇的混合物后在第1小时和第7小时的时间点处的该混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，式(I)化合物的杂质量未增加。
[0014]图8示出了紫杉醇以及在制备式(I)化合物和紫杉醇的混合物后在第1小时和第7小时的时间点处的该混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，紫杉醇的杂质量未增加。
[0015]如本文所用，除非另有说明，否则以下定义应适用。
[0016]如本文所用，除非上下文另有明确说明，否则单数术语“一(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数指代物。
[0017]如本文所用，短语“和/或”意指如此结合的元素：即，在一些情况下联合存在并且在其他情况下分离存在的元素中的“任一者或两者”。因此，作为非限制性示例，“A和/或B”在与开放式语言诸如“包含/包括”结合使用时，在一些实施方案中，可仅指A(任选地包括除B之外的元素)；在其他实施方案中，仅指B(任选地包括除A之外的元素)；在另外的其他实施方案中，指A和B两者(任选地包括其他元素)；等等。
[0018]如本文所用，“式(I)化合物”包括该化合物的构象形式中的一种或多种构象形式。除非另有说明，否则本文示出的与互变异构形式共存的化合物处于本公开的范围内。另外，除非另有说明，否则本文示出的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集原子时不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代，或者碳原子被
13
C或
14
C富集的碳原子取代之外，具有所示出结构的化合物处于本公开的范围内。
[0019]式(I)化合物可通过以下结构描述：
[0020][0021]，通过以下化学名描述：2,2'
‑
((乙烷
‑
1,2
‑
二基双(氧基))双(乙烷
‑
2,1
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二基))双(6
‑
((2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)
‑
1H
‑
苯并[de]异喹啉
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1,3(2H)
‑
二酮)；6
‑
[2
‑
[2
‑
(2
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氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]‑2‑
[2
‑
[2
‑
[2
‑
[6
‑
[2
‑
[2
‑
(2
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氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]‑
1,3
‑
二氧苯并[de]异喹啉
‑2‑
基]乙氧基]乙氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，所述组合物包含：至少一种活性剂，所述至少一种活性剂选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐：至少一种张度剂；至少一个缓冲剂；和至少一种媒介物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种活性剂为2,2'
‑
((((((((乙烷
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1,2
‑
二基双(氧基))双(乙烷
‑
2,1
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二基))双(1,3
‑
二氧
‑
2,3
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二氢
‑
1H
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苯并[de]异喹啉
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2,6
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二基))双(氮烷二基))双(乙烷
‑
2,1
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二基))双(氧基))双(乙烷
‑
2,1
‑
二基))双(氧基))双(乙
‑1‑
铵)二乙酸酯。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种活性剂按所述组合物的重量计以0.01％至2.5％范围内的量存在。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活性剂按所述组合物的重量计以0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％、0.22％、0.24％、0.26％、0.28％、0.3％、0.32％、0.34％、0.36％、0.38％、0.4％、0.42％、0.44％、0.46％、0.48％、0.5％、0.52％、0.54％或0.56％的量存在。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活性剂按所述组合物的重量计以0.16％、0.18％、0.2％、0.22％、0.24％、0.26％、0.28％、0.3％、0.32％、0.34％、0.36％、0.38％、0.4％、0.42％、0.44％、0.46％、0.48％或0.5％的量存在。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂选自右旋糖、山梨糖醇、乳糖、甘露糖醇、氯化钠、氯化钾和甘油。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂为氯化钠。8.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂为氯化钾。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以最高2％的量存在。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以0.5％至1.5％的量存在。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以0.6％、0.61％、0.62％、0.63％、0.64％、0.65％、0.66％、0.67％、0.68％、0.69％、0.7％、0.71％、0.72％、0.73％、0.74％、0.75％、0.76％、0.77％、0.78％、0.79％、0.8％、0.81％、0.82％、0.83％、0.84％、0.85％、0.86％、0.87％、0.88％、0.89％或0.9％的量存在。12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以0.72％、0.74％、0.76％、0.78％、0.8％、0.82％或0.84％的量存在。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂选自钾盐、钠盐和马来酸。14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述钾盐选自磷酸二氢钾和磷酸氢二钾。15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述钠盐选自磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以最高1％的量存在。17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以0.05％至0.4％范围内的量存在。18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以0.06％、0.08％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％、0.22％、0.24％、0.26％、0.28％或0.3％的量存在。19.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以0.08％至0.16％的量存在。20.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂包含按所述组合物的重量计量在0.01％至0.03％范围内的钠盐和按所述组合物的重量计量在0.1％至0.14％范围内的钾盐。21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述钠盐为磷酸氢二钠。22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述钾盐为磷酸二氢钾。23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中所述至少一种媒介物选自水、乙醇、异丙醇、聚乙二醇和丙二醇。24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600。25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述至少一种媒介物为水。26.根据权利要求1至25中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种pH调节剂。27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述至少一种pH调节剂选自乙酸、碳酸、柠檬酸、碳酸氢钠和氢氧化钠。28.根据权利要求26或27所述的组合物，其中所述至少一种pH调节剂包括乙酸。29.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物，其中所述至少一种pH调节剂包括氢氧化钠。30.根据权利要求1至29中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种粘度剂。31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂选自明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂为甲基纤维素。33.根据权利要求31所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂为羧甲基纤维素钠。34.根据权利要求31所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂为羟丙基纤维素。35.根据权利要求31至34中任一项所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂按所述组
合物的重量计以1％或更少的量存在。36.根据权利要求31至35中任一项所述的组合物，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯文，
申请(专利权)人：奥卢森特生物医学公司，
类型：发明
国别省市：