硼酸酯前药及其用途制造技术

本文公开了式(I)或(II)的化合物。所述化合物通过连接子包括试剂(例如药物试剂、化妆品试剂或营养剂)，所述连接子包括连接子主链中的硼酸酯部分。所述化合物可以是单体。本文还提供了通过聚合所述单体制备的聚合物。所述聚合物可用于将所述试剂递送到受试者、组织、生物样品或细胞。本文还提供了制备聚合物、组合物和包含聚合物的试剂盒的方法，以及涉及聚合物或组合物的使用方法(例如，用于递送试剂、治疗疾病、预防疾病、诊断疾病)。硼酸酯部分的结构可以被微调，以便与递送到受试者、生物样品、组织或细胞有关的性质可以被微调。组织或细胞有关的性质可以被微调。组织或细胞有关的性质可以被微调。组织或细胞有关的性质可以被微调。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硼酸酯前药及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求于2019年5月20日提交的美国临时申请号为U.S.S.N.62/850,492的优先权，其通过引用并入本文。
[0003]政府支持
[0004]本专利技术在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号为R01 CA220468的政府支持下完成。政府在本专利技术中享有某些权利。

技术介绍

[0005]通过纳米颗粒或其他递送载体进行制剂(例如药物)的递送先前已经进行了研究。该载体和药物制剂之间的连接子对于具有存在稳定性和传递性之间平衡的成功递送至关重要。优选地，该连接子在生理条件下是稳定的，直到载体到达其目标目的地，在该点连接子被裂解，以允许试剂的递送。连接子还可用于调节效力、功效、生物利用度、毒性、吸收、分布、代谢、排泄、耐受性、依从性和/或其组合，使连接子的稳定性和可调性成为成功递送的关键组成部分。
[0006]先前含有共价连接子的递送系统已经被开发用于通过药物的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)或(II)化合物或其盐：其中：X是反应手柄；L1是取代或未取代的连接子，其中L1的主链包含两个或更多个原子；Y在各情况下独立地为
‑
C(R1)2‑
；R1在各情况下独立地为不存在、氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
SR
a
、
‑
CN、
‑
SCN、
‑
C(＝NR
a
)R
a
、
‑
C(＝NR
a
)OR
a
、
‑
C(＝NR
a
)N(R
a
)2、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)N(R
a
)2、
‑
NO2、
‑
NR
a
C(＝O)R
a
、
‑
NR
a
C(＝O)OR
a
、
‑
NR
a
C(＝O)N(R
a
)2、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
或
‑
OC(＝O)N(R
a
)2，或R1的两个实例连接形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；R
a
在各情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接在氮原子上的氮保护基团、连接在氧原子上的氧保护基团或连接在硫原子上的硫保护基团，或在氮原子上的R
a
的两个实例与氮原子连接形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基；L在各情况下独立地为键或取代或未取代的连接子，其中L的主链中与环A或环C连接的所述原子为碳；M在各情况下独立地为试剂；m在各情况下独立地为1到10之间的整数，包括端值；c在各情况下独立地为1到2之间的整数，包括端值；以及d为1到10之间的整数，包括端值。2.包含一种或多种类型的重复单元的聚合物，其中至少一种类型的重复单元包含下式的部分：
其中：L1是取代或未取代的连接子，其中L1的主链包含两个或更多个原子；Y在各情况下独立地为
‑
C(R1)2‑
；R1在各情况下独立地为不存在、氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
N(R
a
)2、
‑
SR
a
、
‑
CN、
‑
SCN、
‑
C(＝NR
a
)R
a
、
‑
C(＝NR
a
)OR
a
、
‑
C(＝NR
a
)N(R
a
)2、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)N(R
a
)2、
‑
NO2、
‑
NR
a
C(＝O)R
a
、
‑
NR
a
C(＝O)OR
a
、
‑
NR
a
C(＝O)N(R
a
)2、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
或
‑
OC(＝O)N(R
a
)2，或R1的两个实例连接形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；R
a
在各情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接在氮原子上的氮保护基团、连接在氧原子上的氧保护基团或连接在硫原子上的硫保护基团，或在氮原子上的R
a
的两个实例与氮原子连接形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基；L在各情况下独立地为键或取代或未取代的连接子，其中L的主链中与环A或环C连接的所述原子为碳；M在各情况下独立地为试剂；m在各情况下独立地为1到10之间的整数，包括端值；c在各情况下独立地为1到2之间的整数，包括端值；以及d为1到10之间的整数，包括端值。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X包含选自烯烃、炔烃、胺、
‑
N3、羧酸、非芳香族醇和醛的一个或多个官能团。4.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物或其盐，其中X为
‑
N3。5.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物或其盐，其中X是聚合手柄。6.根据权利要求1、3或5中任一项所述的化合物或其盐，其中X是自由基聚合手柄、阳离子聚合手柄或阴离子聚合手柄。7.根据权利要求1、3、5或6中任一项所述的化合物或其盐，其中X是加成聚合手柄。8.根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中X包含选自烯烃和炔烃的官能团。9.根据权利要求1、3、5或6中任一项所述的化合物或其盐，其中X是缩聚手柄。10.根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中X包含选自胺、羧酸和非芳香族醇的官能团。
11.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物或其盐，其中X包含选自
‑
NH2、
‑
C(＝O)OH和
‑
C(＝O)H的一个或多个官能团。12.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物或其盐，其中X包括烯烃。13.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物或其盐，其中X包括炔烃。14.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物或其盐，其中X包括取代或未取代的、部分不饱和的碳环基，或取代或未取代的、部分不饱和的杂环基。15.根据权利要求1和3
‑
14中任一项所述的化合物或其盐，其中X不包括羟基
‑
(取代或未取代的苯基)基团。16.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物或其盐，其中X是易位聚合手柄。17.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物或其盐，其中X是开环易位聚合手柄。18.根据权利要求1、3、5
‑
8和12
‑
17中任一项所述的化合物或其盐，其中X是下式所示结构：其中：Z为C(R
P
)2或O；R
P
在各情况下独立地为氢、卤素或取代或未取代的C1‑6烷基；为单键或双键；以及为环D，其中环D是取代或未取代的单环碳环、取代或未取代的单环杂环、取代或未取代的单环芳基环或取代或未取代的单环杂芳基环。19.根据权利要求1、3、5
‑
8和12
‑
18中任一项所述的化合物或其盐，其中X是下式所示结构：20.根据权利要求1、3、5
‑
8和12
‑
18中任一项所述的化合物或其盐，其中环D是取代或未取代的单环碳环。21.根据权利要求1、3、5
‑
8、12
‑
18和20中任一项所述的化合物或其盐，其中X是下式所示结构：22.根据权利要求1、3、5
‑
8和12
‑
18中任一项所述的化合物或其盐，其中环D是取代或未取代的单环杂环。23.根据权利要求1、3、5
‑
8、12
‑
18和22中任一项所述的化合物或其盐，其中X是下式所示结构：
24.根据权利要求1、3、5
‑
8、12
‑
18和22
‑
23中任一项所述的化合物或其盐，其中X是下式所示结构：25.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中L1是取代或未取代的C2‑
300
亚烷基、取代或未取代的C2‑
300
亚烯基、取代或未取代的C2‑
300
亚炔基、取代或未取代的C2‑
300
亚杂烷基、取代或未取代的C2‑
300
亚杂烯基，或C2‑
300
亚杂炔基，其中其0、1、2、3或更多主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中L1为取代或未取代的C
10
‑
40
亚烷基，或取代或未取代的C
10
‑
40
亚杂烷基，其中其至少一个主链碳原子被替代。27.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中L1的至少一个实例包括聚合物。28.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中所述聚合物的至少一个实例是聚乙二醇。29.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中所述聚合物的至少一个实例的重均分子量在1,000
‑
5,000g/mol之间，包括端值。30.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中L1是下式所示结构：其中：n是0到12之间的整数，包括端值；k是1到12之间的整数，包括端值；L
1a
独立地为取代或未取代的C1‑
200
亚烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚烯基、取代或未取代的C2‑
200
亚炔基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烯基或C2‑
200
亚杂
炔基，其中：任选地，取代或未取代的C1‑
200
亚烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚烯基、取代或未取代的C2‑
200
亚炔基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烯基和C2‑
200
亚杂炔基中在各情况下的一个或多个主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代；任选地，取代或未取代的C2‑
200
亚杂烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烯基和取代或未取代的C2‑
200
亚杂炔基中在各情况下的一个或多个主链杂原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基替代；L
1b
为取代或未取代的C1‑
200
烷基、取代或未取代的C2‑
200
烯基、取代或未取代的C2‑
200
炔基、取代或未取代的C2‑
200
杂烷基、取代或未取代的C2‑
200
杂烯基、C2‑
200
杂炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的酰基、氮保护基团、聚合物、肽或蛋白质；以及用“*”标记的连接点连接到X，另一个连接点连接到式I的环A或式II的环B。31.根据权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中L1是下式所示结构：其中：n是0到12之间的整数，包括端值；k是1到12之间的整数，包括端值；j是0到300之间的整数，包括端值；并且L
1a
独立地为取代或未取代的C1‑
200
亚烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚烯基、取代或未取代的C2‑
200
亚炔基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烯基或C2‑
200
亚杂炔基，其中：任选地，取代或未取代的C1‑
200
亚烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚烯基、取代或未取代的C2‑
200
亚炔基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烯基和C2‑
200
亚杂炔基中在各情况下的一个或多个主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代；任选地，取代或未取代的C2‑
200
亚杂烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烯基、和取代或未取代的C2‑
200
亚杂炔基中在各情况下的一个或多个主链杂原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基替代；和用”*”标记的连接点连接到X，另一个连接点连接到式I的环A或式II的环B。
32.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中L1是下式所示结构：其中n是0到12之间的整数，包括端值；k在各情况下独立地为1到12之间的整数，包括端值；j是0到300之间的整数，包括端值；且L
1a
在各情况下独立地为取代或未取代的C1‑
200
亚烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚烯基、取代或未取代的C2‑
200
亚炔基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烯基或C2‑
200
亚杂炔基，其中：任选地，取代或未取代的C1‑
200
亚烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚烯基、取代或未取代的C2‑
200
亚炔基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烯基和C2‑
200
亚杂炔基中在各情况下的一个或多个主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代；且任选地，取代或未取代的C2‑
200
亚杂烷基、取代或未取代的C2‑
200
亚杂烯基和取代或未取代的C2‑
200
亚杂炔基中在各情况下的一个或多个主链杂原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基替代；f为1到10之间的整数，包括端值；且用“*”标记的连接点连接到X，并且另一个连接点连接到式I的环A或式II的环B。33.根据权利要求30
‑
32中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中n为4、5或6。34.根据权利要求30
‑
33中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中k的至少一个实例为1。35.根据权利要求30
‑
34中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中j是40
‑
100之间的整数，包括端值。36.根据权利要求32
‑
35中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中f为1。37.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中L1的至少一个实例是下式所示结构：
38.根据权利要求30
‑
37中任一项所述的化合物或聚合物或其盐，其中L
1a
的至少一个实例为取代或未取代的C2‑
200
亚杂烷基，其中其一个或多个主链原子独立地被取代或未取代的亚杂芳基替代。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所股份有限公司，
类型：发明
国别省市：