一种原小檗碱-尖防己型生物碱二聚体及其应用和制备制造技术

本发明专利技术涉及一种来自蝙蝠葛根的一种原小檗碱

【技术实现步骤摘要】
一种原小檗碱-尖防己型生物碱二聚体及其应用和制备


[0001]本专利技术属于天然药物化学领域，涉及一种原小檗碱-尖防己型生物碱二聚体及其应用和制备及其在预防或治疗与阿片delta受体相关疾病的药物开发中的应用。

技术介绍

[0002]异喹啉类生物碱是一类重要的天然产物代谢物，具有多种多样的药理活性包括抗肿瘤、抗疟疾、抗抑郁、抗菌、抗炎、抗心率失常等。异喹啉类生物碱具有结构多样性，包括很多亚型如苄基异喹啉、啊朴啡、小檗碱、吗啡烷、双苄基异喹啉、异喹啉二聚体、简单异喹啉等。其中，对于二聚的异喹啉分子，目前分离并鉴定的很少，多数为双苄基异喹啉、啊朴啡-苄基异喹啉二聚、啊朴啡-小檗碱二聚等，然而，不同亚型的异喹啉生物碱分子多种多样，在生物体内结合的方式也会多种多样，因此，在天然产物中可能存在很多不同类型且聚合方式新颖的二聚体，这些活性多样的分子聚合在一起也会产生不同的活性。为了进一步发现这样新颖的异喹啉二聚体分子，我们在之前的工作基础上，继续以传统植物蝙蝠葛根为研究对象(又名北豆根，富含异喹啉生物碱)，通过现代高效液相色谱多维纯化制备手段以及高通量的活性筛选技术的结合，以期发现更多更有价值的药物先导化合物。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供了一种新颖的原小檗碱-尖防己型生物碱二聚体在制备预防或治疗与该受体相关疾病的药物中的用途，其中，所述化合物的结构式如下：
[0004][0005]其中：
[0006]R1～R
10
分别独立地选自为氢、卤素、羟基、羧基、烷氧基、糖基、C1～C6的烷基、C2～C6的烯基。
[0007]进一步地，R1、R5、R6选自羟基，R2、R7、R8选自甲氧基,R3和R4相连为亚甲二氧基，所述式(A)化合物如式(B)所示
[0008][0009]进一步地，R9选自氢或卤素、R
10
选自氢或甲基。
[0010]进一步地，所述化合物的结构如式(C)所示：
[0011][0012]进一步地，所述化合物(C)构型选自(16S,24S,11R,12S,13S)或(16R,24S,11R,12S,13S)。
[0013][0014][0015]进一步地，所述化合物(C)构型优选(16S,24S,11R,12S,13S)，结构如式(Ⅰ)所示。
[0016][0017]本专利技术还提供一种制备上述化合物Ⅰ的方法，其特征在于包括以下步骤：
[0018](1)药材提取：北豆根干燥药材1公斤～100公斤，每公斤药材加入6～10L体积分数50％～90％的乙醇浸泡，浸泡1～24h，加热至50℃～90℃，回流提取1～5次，合并提取液，浓缩，即得北豆根提取液；
[0019](2)总碱制备：在上述提取液中加入0.1％～3％的硫酸调pH至1～4后，加入为酸调后的溶液体积1～3倍的乙酸乙酯萃取1～5次，每次萃取后在酸水层中均加入0.1％～3％的硫酸调pH至1～4，最后获得酸水层。然后在酸水层中加入弱碱调pH至8～10，接着加入为碱调后的溶液体积1～3倍体积的正丁醇萃取1～5次，合并1～5次获得的正丁醇层，浓缩，即得北豆根粗碱，然后通过离子交换色谱柱，脱色除杂，即得精制的总碱；
[0020](3)将步骤(2)所得总碱采用反相制备级HPLC制备，色谱柱固定相为C18HCE(5～60μm，20
×
250～100
×
250mm)，流速为10mL/min～350mL/min，体积比为0：100～100：0的(0.01％～5％)甲酸-甲醇/(0.01％～5％)甲酸-水溶液洗脱，按时间收集得到馏分F1～F8；
[0021](4)将步骤(3)所得子馏分F6经过反相制备级HPLC制备，色谱柱为C18CE固定相(5～60μm，20
×
250～100
×
250mm)，流速为10mL/min～350mL/min，流动相为甲醇(A)和水(B，含体积分数为0.01％～2％的质量浓度为25％～28％的氨水)，洗脱梯度为0～80min，0％A～95％A，按时间收集共得到8个子馏分，分别为F6-1～F6-8；
[0022](5)将步骤(4)所得子馏分F6-5经过制备级HPLC制备，色谱柱采用C18YE0.2固定相
(5～60μm，4.6
×
250～30
×
250mm)，流动相为甲醇(A)和水(B)(各含浓度1～100mM的醋酸铵)，洗脱梯度为0～60分钟，5％A～95％A，所得馏分再经过C18CE(5～60μm，4.6
×
250～20
×
250mm)，洗脱梯度为0～60分钟，0％A～90％A，所得馏分再通过C18CE固定相(5～60μm，4.6
×
250～20
×
250mm)，流动相A为(体积分数0.01％～10％)的(质量浓度为25％～28％的氨水)-甲醇，B为(体积分数0.01％～10％)的(质量浓度为25％氨水)-水，洗脱梯度为0～80分钟，0％A～95％A，所得馏分再继续通过C18HCE固定相(5～60μm，4.6
×
250～20
×
250mm)，流动相A为体积分数(0.01～1％)甲酸-甲醇，B为体积分数(0.01～1％)甲酸-水，洗脱梯度为0～40分钟，0％A～90％A，得到化合物Ⅰ。
[0023]本专利技术中：所述糖基是指包括但不限于葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、甘露糖基、半乳糖基、阿洛糖基、果糖基、山梨糖基、夫糖基、鼠李糖基、鸡纳糖基、阿拉伯糖基、来苏糖基、木糖基、核糖基，以及由上述单糖所形成的各种二糖基及多糖基；所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基；C1～C6的烯基是指具有2～6个碳原子的带双键的直链或支链的烯基。
[0024]本专利技术的另一个目的是，提供一种原小檗碱类生物碱与尖防己型生物碱二聚体，或其结晶物、或其异构体或其药学形式上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物作为活性成分，或由所述的任一种或几种作为阿片delta受体配体，在制备预防和/或治疗与该受体相关的疾病药物开发研究中。
[0025]所述与该受体相关疾病包括但不限于疼痛、止咳、阿兹海默症、胃肠功能紊乱、及抑制阿片类镇痛药物引起的副作用等。
[0026]所述药物组合物是指本专利技术的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本专利技术的化合物与任何其它活性试剂结合使用。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。本专利技术中药物组合物中活性成分(即本专利技术化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，活性化合物的剂量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的含量范围为药物组合物的1％～90％。
[0027]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本科领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术的上述基本技术思想前提下，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种原小檗碱-尖防己型生物碱二聚体，其结构通式如式(A)所示；原小檗碱-尖防己型生物碱二聚体包括所述通式(A)所示化合物，或其结晶物、或其手性异构体、或其糖苷、或其药学形式上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物；其中：R1～R
10
分别独立地选自为氢、卤素(F、Cl、Br、I中的一种)、羟基、羧基、C1～C6烷氧基、糖基、C1～C6的烷基、C2～C6的烯基中的一种。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1、R5、R6选自羟基，R2、R7、R8选自甲氧基,R3和R4相连为亚甲二氧基，所述式(A)化合物如式(B)所示3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R9选自氢或卤素、R
10
选自氢或甲基。4.根据权利要求1～3所述的化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式(C)所示
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述化合物(C)构型选自(16S,24S,11R,12S,13S)或(16R,24S,11R,12S,13S)；6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述化合物(C)构型优选(16S,24S,11R,12S,13S)
7.一种权利要求1-6任一所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)药材提取：北豆根干燥药材1公斤～100公斤，每公斤药材加入6～10L体积分数50％～90％的乙醇浸泡，浸泡1～24h，加热至50℃～90℃提取1～3h，过滤得提取液；共提取1～5次，合并提取液，所得的提取液浓缩至按每公斤药材计0.3～0.6L，即得北豆根提取液；(2)总碱制备：在上述北豆根提取液中加入体积浓度0.1％～3％的硫酸调pH至1～4后，加入该酸调后的提取液体积的1～3倍体积的乙酸乙酯萃取，分层，获得乙酸乙酯萃取层和酸水层，共萃取1～5次，再在酸水层中加入弱碱调pH至8～10，接着加入碱调后的样品体积的1～3倍体积的正丁醇萃取，分层，获得正丁醇和碱水层，共萃取1～5次，合并有机层，浓缩，即得北豆根粗碱，然后通过离子交换色谱柱，脱色除杂，即得精制的总碱；(3)将步骤(2)所得总碱采用C18HCE填料(粒径5～60um)的反相柱进行分离纯化，采用体积比为0：100～100：0的(体积浓度0.01％～5％)甲酸-甲醇/(体积浓度0.01％～5％)甲酸-水溶液洗脱，按峰收集，得到馏分F1～F8；(4)将步骤(3)所得子馏分F6经过反相制备级HPLC制备，色谱柱为C18CE固定相(5～60μm，20
×
250～100
×
250mm)，流动相A为(体积分数0.01％～10％)氨水-甲醇，B为(体积分数0.01％～10％)(质量浓度为25％～28％的氨水)-水，洗...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁鑫淼，魏红丽，刘艳芳，王纪霞，侯滔，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：