一种小檗碱卡格列净衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种小檗碱卡格列净新的衍生化合物，在不改变小檗碱与卡格列净基本骨架的条件下，将盐酸小檗碱(BBR)与卡格列净(CAN)通过化学合成的方法链接，合成一种全新的化合物BC。本发明专利技术还涉及化合物的制备方法，产率高，副反应少，产品纯度高，反应设备要求低，易于工业化生产。所制备的化合物具有一定的降糖效果，展现出优异的抗菌活性和广谱抗菌作用，而且可同时抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性，同BBR和CAN相比，MIC值大大降低了，尤其是对于铜绿假单胞菌，大大减少了患者的用药量，有利于防止耐药性微生物菌株的演变。于防止耐药性微生物菌株的演变。于防止耐药性微生物菌株的演变。

【技术实现步骤摘要】
一种小檗碱卡格列净衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药化学
，具体涉及一种小檗碱卡格列净衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]对天然药物进行结构改造和修饰，是药物研究者们开发新药的重要途径。小檗碱(berberine,BBR,C20H19NO5,MW 336.37)，又称黄连素,是从黄连(Coptis chinensis)等中草药中分离提取得到的一种异喹啉类生物碱。是存在于黄连、黄柏、三颗针等传统中药中的活性生物碱，近年研究发现，其具有抗炎、降血糖、降血脂、抗病原微生物、抗肿瘤等多种药理活性，然需要高剂量才能达到一个好的降糖效果。小檗碱因具有独特的结构而在化学科学和医药的合成中广受欢迎。已有一些由小檗碱为原料实现通用分子向杂环化合物转化的报道。但由于小檗碱的脂溶性差，难以透过细菌的细胞膜，口服较难吸收，限制了其临床应用范围。因此通过分子结构改造来改变药物分子的结构特性并进而改变其体内外抑菌活性的相关研究则迫切需要。卡格列净(Canagliflozin)是一种新型糖尿病治疗药物，是一种钠
‑
葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，但使用时也会有较多副作用，如急性肾损伤、女性外阴性霉菌感染等。卡格列净作为近年上市的新药，鲜有其结构修饰的报道。

技术实现思路

[0003]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种具有更强抑菌活性的小檗碱卡格列净衍生物，还提供该衍生物的制备方法和应用。
[0004]为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
>[0005]1.一种小檗碱卡格列净衍生物，其结构式如式I所示：
[0006][0007]2.一种小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
[0008]a.将盐酸小檗碱还原得到小檗碱；
[0009]b.对卡格列净的羟基硅醚先溴化得到产物11，再乙酸化得到产物4；
[0010][0011]c.最后将小檗碱和产物11或者小檗碱和产物4反应得到结构式如式I所示的小檗碱卡格列净衍生物。
[0012]进一步，所述的小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，步骤a中将盐酸小檗碱还原得到小檗碱具体步骤为：取盐酸小檗碱溶于缚酸剂中，加入1
‑
4eq的NaBH4，0℃
‑
25℃反应0.5
‑
3h后，通过水洗得到产物还原小檗碱。
[0013]进一步，所述的小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，步骤b中产物11制备具体步骤为：将卡格列净溶于DMF中，开始搅拌，氩气保护条件下，加入三苯基膦，反应液降温至0℃，向反应体系中缓慢加入NBS，滴加完毕后，在50℃条件下反应4小时，通过柱层析分离得到产物11。
[0014]进一步，所述的小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，步骤b中产物11制备具体步骤中，柱层析的淋洗剂为二氯甲烷：甲醇20:1
‑
40:1。
[0015]进一步，所述的小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，将产物11溶于吡啶，加入乙酸酐，室温条件下搅拌反应4小时，再通过柱层析分离得产物4。
[0016]进一步，所述的小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，柱层析分离得产物4的淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯10：1。
[0017]进一步，所述的小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，步骤c制备具体步骤为：取产物4或者产物11和还原小檗碱于无水乙腈中，加入碘化合物，于80℃
‑
130℃条件下反应10
‑
24小时，通过柱层析分离得到目标产物，为橙黄色固体。
[0018]进一步，所述的小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，所述碘化合物为NaI。
[0019]进一步，所述的小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，步骤c反应在氩气保护的条件下进行。
[0020]3.上述任一项技术方案所述的小檗碱卡格列净衍生物在制备抗细菌药物中的应用。
[0021]进一步，所述的小檗碱卡格列净衍生物在制备抗细菌药物中的应用，所述细菌为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
[0022]进一步，所述的小檗碱卡格列净衍生物在制备抗细菌药物中的应用，所述细菌为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和/或铜绿假单胞菌。
[0023]本专利技术的有益效果在于：本专利技术通过多次试验，在不改变小檗碱与卡格列净基本骨架的条件下，将盐酸小檗碱(BBR)与卡格列净(CAN)通过化学合成的方法链接，合成一种全新的化合物BC，具有一定的降糖效果，展现出优异的抗菌活性和广谱抗菌作用，而且可同时抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性，同BBR和CAN相比，MIC值大大降低了，尤其是对于铜绿假单胞菌，大大减少了患者的用药量，有利于防止耐药性微生物菌株的产生。本专利技术还涉及化合物的制备方法，产率高，副反应少，产品纯度高，反应设备要求低，易于工业化
生产。
附图说明
[0024]为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本专利技术提供如下附图进行说明：
[0025]图1为产物BC的高效液相色谱图；
[0026]图2为各药物组的降糖效果示意图；
[0027]图3为各药物组的体外炎症因子抑制实验结果图；
[0028]图4为各药物组的抗菌实验结果图；
[0029]图5为CAN、BBR、BBR+CAN、BC在0.1mM浓度下24h对细菌生物膜形成的抑制作用示意图；
[0030]图6为用0.1mM的化合物BC处理24小时的铜绿假单胞菌胞内可溶性蛋白的SDS
‑
PAGE分析。
[0031]图7—图10依次为化合物BC的1H、
13
C、
19
F
‑
NMR和高分辩质谱(HRMS)谱图；
[0032]图11
‑
图13依次为化合物BA
‑
C的1H、
13
C、
19
F
‑
NMR谱图。
[0033]图14为酯化卡格列净的1H
–
NMR。
[0034]图15
‑
图17依次为溴化卡格列净(Br
‑
C)的1H、
13
C、
19
F
‑
NMR。
[0035]图18为还原小檗碱1H NMR图。
具体实施方式
[0036]下面将结合附图，对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0037]本专利技术通过多次试验，最后在不改变原料化合物基本骨架的条件下，将盐酸小檗碱(BBR)与卡格列净(CAN)通过化学合成的方法链接，合成一种全新的具有药物应用前景的化合物BC。原料及目标产物结构式如下：
[0038][0039]目标产物BC：
[0040][0041]实施例1
[0042]设计了如下路线(路线1)：
[0043]反应1：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小檗碱卡格列净衍生物，其特征在于，其结构式如式I所示：2.权利要求1所述小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：a.将盐酸小檗碱还原得到小檗碱；b.对卡格列净的羟基硅醚先溴化得到产物11，再乙酸化得到产物4；c.最后将小檗碱和产物11或者小檗碱和产物4反应得到结构式如式I所示的小檗碱卡格列净衍生物。3.权利要求2所述的小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a中将盐酸小檗碱还原得到小檗碱具体步骤为：取盐酸小檗碱溶于缚酸剂中，加入1
‑
4eq的NaBH4，0℃
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25℃反应0.5
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3h后，通过水洗得到产物还原小檗碱。4.权利要求2所述的小檗碱卡格列净衍生物的制备方法，其特征在于，步骤b中产物11制备具体步骤为：将卡格列净溶于DMF中，开始搅拌，氩气保护条件下，加入三苯基膦，反应液降温至0℃，向反应体系中缓慢加入NBS，滴加完毕后，在50℃条件下反应4小时，通过柱层析分离...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵子剑，谢伟东，车诗莹，李金晟，郝文慧，张雨薇，张祎，
申请(专利权)人：清华大学深圳国际研究生院，
类型：发明
国别省市：