盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法。该中间体的制备方法包括：(1)将式II

【技术实现步骤摘要】
盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]小檗碱(Berberine)，又称黄连素、小柏碱，是一种天然苄基异喹啉类生物碱。化学名为：5，6
‑
二氢
‑
9,10
‑
二甲氧苯并[g]‑
1,3
‑
苯并二氧戊环[5,6
‑
α]喹嗪盐酸盐二水合物，分子式为C
20
H
18
ClNO5·
2H2O，其最早由Buchner等人于1830年从伏牛花树皮中分离得到(Buchner,J.A.；Herberger J.E.Repert.Pharm.1830,36,1)。目前，人们可从4个科10个种属植物中分离得到小檗碱，其中，三棵针是小檗碱提取分离的主要植物来源之一(程咏梅,陈仁华，时珍国医国药,2007,18,6)。
[0003]小檗碱在中枢神经系统、心血管系统和运动系统疾病中表现出良好的生物活性。最早于1969年，Amin小组首次报道小檗碱对G+、G
‑
和真菌有不同程度的抑制作用(Amin,A.H.；Subbaiah,T.V.；Abbasi,K.M.Can.J.Microbiol.1969,15,1067)。之后有多个小组研究发现小檗碱对多种细菌或真菌表现出不同的抑菌活性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、幽门螺杆菌、结核分枝杆菌等。可能的抑菌机制如下：1)小檗碱能与菌体单链或双链DNA结合形成复合物，从而抑制蛋白质、脂质的生物合成和糖的酵解；2)小檗碱能够抑制拓扑异构酶的活性等(Inoue,N.；Terabayashi,T.；Takiguchi
‑
Kawashima,Y.；Scientific Reports 2021,11,7718)。临床上，小檗碱主要用于治疗菌痢、胃肠炎等细菌感染性疾病(邢娟,何梦静,世界最新医学信息文摘,2019,19,231)。最新研究发现小檗碱有望用于癌症以及糖尿病等多发病的临床治疗(Sun,Y.；Xun,K L.；Wang,Y T.；Chen,Xp.Anti
‑
Cancer Drugs 2009,20,757.Lee,Yun S.；Kim,Woo S.；Kim,Kang H.；Diabetes2006,55,2256.)。
[0004]植物提取分离、组织培养(Sato,F.；Yamada,Y.Phytochemistry 1984,23,281.)、生物发酵(高杨,刘铭,广州化工,2012,40,91.)以及化学合成是获取小檗碱的主要方式。其中,化学合成是最主要也是最直接的来源方式。
[0005]自上个世纪六十年,Kametani等人首次报道了小檗碱全合成(Kametani,T.；Noguchi,I.；Saito,K.；Kaneda,S.J.Chem.Soc.C 1969,2036.)以来，已发展8条小檗碱的合成方法。这些合成方法可以分为三类(Yan,X.F.；Zheng,J.F.；Li,Wei
‑
Dong Z.Chin.J.Org.Chem.2021,41,2217.):仿生合成策略(C1环化法)(Cutter,P.S.；Miller,R.B.；Schore,N.E.Tetrahedron 2002,58,1471.)、分子间偶联策略(C2环化法)(Chen,S.Q.；Lin W.F.；Zang,J.H.；Liu,J.H.；Qi,S.H.；Zhang,L.Q.；Song,G.L.CN 1312250,2001.Tang C.G.CN 106543171,2017.Feng,X.；Fu,L.；Zhao,C.A.CN 107868072,2018.)和其它金属催化合成法(Gatland,A.E.；Pilgrim,B.S.；Procopiou,P.A.；Donohoe,T.J.Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,14555.)三类。工业上，多以胡椒乙胺和邻藜芦醛为原料(东北制药总厂,中国医药工业杂志,1972,(4),4.),先缩合形成亚胺中间体，进而通过还原，成盐，环化，碱化，酸化等步骤完成盐酸小檗碱的合成。
[0006]目前，在已经发展的盐酸小檗碱及其类似物的合成方法或工艺中，存在使用高压釜、剧毒品氰化物以及贵金属催化，后处理困难等问题，增加了生产成本和安全隐患。因此，鉴于盐酸小檗碱及其类似物的丰富的药理活性和在药物中的重要应用，发展该化合物便捷、高效的化学合成方法具有重要的商业价值。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术的目的在于是提供一种盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其(盐酸小檗碱及其类似物)制备方法，该方法制备方法解决了现有制备方法中使用到高压釜、剧毒品氰化物以及贵金属催化，后处理困难等问题，为发挥其广泛医药研究价值以及作为反应底物合成其他化合物有着重要的意义。
[0008]所述盐酸小檗碱及其类似物的中间体的结构式如V
‑
1、V
‑
2、V
‑
3、V
‑
4或V
‑
5所示，其制备方法包括：(1)将式II
‑
1、II
‑
2或II
‑
3所示化合物与碱在
‑
70℃
‑‑
20℃进行反应得反应液；(2)将所述反应液加入式IV
‑
1、IV
‑
2或IV
‑
3所示化合物进行反应；其中，V
‑
1、V
‑
2、V
‑
3、V
‑
4、V
‑
5、IV
‑
1、IV
‑
2或IV
‑
3中X均选自H或卤素。
[0009]具体地，当所述盐酸小檗碱及其类似物的中间体的结构式如V
‑
1所示时，其制备方法包括：(1)将式II
‑
1所示化合物与碱在
‑
70℃
‑‑
20℃进行反应得反应液；(2)将所述反应液加入式IV
‑
1所示化合物进行反应；
[0010]具体地，当所述盐酸小檗碱及其类似物的中间体的结构式如V
‑
2所示时，其制备方法包括：(1)将式II
‑
1所示化合物与碱在
‑
70℃
‑‑
20℃进行反应得反应液；(2)将所述反应液加入式IV
‑
2所示化合物进行反应；
[0011]具体地，当所述盐酸小檗碱及其类似物的中间体的结构式如V
‑
3所示时，其制备方法包括：(1)II
‑
2所示化合物与碱在
‑
70℃
‑‑
20℃进行反应得反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.盐酸小檗碱及其类似物的中间体的制备方法，所述中间体的结构式如V
‑
1、V
‑
2、V
‑
3、V
‑
4、V
‑
5所示，其特征在于，所述制备方法包括：(1)将式II
‑
1、II
‑
2或II
‑
3所示化合物与碱在
‑
70℃
‑‑
20℃进行反应得反应液；(2)将所述反应液加入式IV
‑
1、IV
‑
2或IV
‑
3所示化合物进行反应；
其中，X均选自H或卤素。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中所述反应的反应溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、THF中一种或多种混合。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自NaH，甲醇钠，叔丁醇钾中一种或多种混合。4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述式II
‑
1、II
‑
2或II
‑
3所示化合物的制备方法包括：(1)将式I
‑
1、I
‑
2或I
‑
3所示化合物与草酸二乙酯回流反应、冷却、重结晶、干
燥得中间物；(2)然后将所述中间物与脱水试剂升温至回流进行反应得所述式II
‑
1、II
‑
2或II
‑
3所示化合物；所述脱水试剂选自三氯氧磷、焦磷酰氯中的一种或多种；和/或所述式IV
‑
1、IV
‑
2或IV
‑
3所示化合物的制备方法为：将式III
‑
1、III
‑
2或III
‑
3所示化合物在
‑5‑
50℃下，滴加重蒸SOCl2进行反应得式式IV
‑
1、IV
‑
2或IV
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卫东，严锡飞，郑剑峰，
申请(专利权)人：西南交通大学，
类型：发明
国别省市：