一种四氮唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种四氮唑类化合物及其应用，所述四氮唑类化合物的结构式I所示：其中Ar1选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的杂环，Y选自C、O或N中任意一种，Z选自卤素；环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C3

【技术实现步骤摘要】
一种四氮唑类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于药化领域，具体涉及一种四氮唑类化合物及其应用，尤其涉及一种活性高的四氮唑类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌(PCa)是男性癌症相关死亡的主要原因。雄激素受体(AR)是核受体家族的成员，在PCa的发展中起着关键作用。PCa是一种涉及雄激素过多和AR介导的信号通路过度表达的病症，PCa细胞的增殖和存活严重依赖于AR信号。因此，AR已成为治疗PCa的主要治疗靶点，手术或化学阉割的雄激素剥夺疗法是标准治疗方法，大多数患者会得到缓解。不幸的是，这种疾病通常会发展到无法治愈的阶段，称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，而AR持续或重新激活的信号通路加重了病情发展。大多数患者最初受益于第二代疗法，如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺，但最终会对它们产生二次耐药。因此，需要新的治疗策略来对抗AR信号通路。
[0003]CN111655249A公开了一种雄激素受体信号传导途径的抑制剂和p38抑制剂的药物组合，其用于治疗个体中的前列腺癌，其中前列腺肿瘤细胞表达AR
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V7变体雄激素受体蛋白，或用于预防在通过雄激素受体信号传导途径的抑制剂治疗的患有前列腺癌的患者中抵抗性的发生。该专利技术进一步涉及一种药物组合物，其包含恩杂鲁胺、阿比特龙或阿帕鲁胺和选自LY2228820和ARRY
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614的p38抑制剂，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。该专利技术还涉及p38抑制剂用于恢复在用雄激素受体信号传导途径的抑制剂治疗后已获得对雄激素剥夺疗法(ADT)的抵抗性的患有前列腺癌的患者的对雄激素剥夺疗法(ADT)的敏感性的用途，其中前列腺肿瘤细胞表达AR
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V7变体雄激素受体蛋白。
[0004]CN110327465A公开了一种复方抗前列腺癌药物，所述的药物由多甲氧基黄酮类药物和雄激素受体抑制剂药物组成。多甲氧基黄酮类药物和雄激素受体抑制剂药物的质量比为1：1。其中，所述的多甲氧基黄酮类药物为川陈皮素，所述的雄激素受体抑制剂药物为比卡鲁胺。本专利技术提供通过将多甲氧基黄酮类药物和雄激素受体抑制剂类抗癌药联合使用，药效明显优于单独用药，对抑制前列腺癌和阻止前列腺癌向恶性发展具有良好的抑制效果；本专利技术提供的药物使用剂量低，降低单独用药的浓度，从而减少药物的毒副作用，减少对人体的伤害；通过混合使用进一步减小了患者的经济负担，并起到比单独使用更好的效果。
[0005]由于目前患者接受第二代疗法后最终导致二次耐药，影响后续治疗。因此，如何提供一种全新的AR信号通路抑制剂，成为了亟待解决的问题。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种四氮唑类化合物及其应用，尤其提供一种活性高的四氮唑类化合物及其应用。本专利技术提供的四氮唑类化合物能够有效抑制雄激素受体，抑制效果好，具备潜在的前列腺癌治疗效果。
[0007]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]第一方面，本专利技术提供了一种四氮唑类化合物，所述四氮唑类化合物的结构如式I所示：
[0009][0010]其中Ar1选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的C4
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C7的杂环，Ar2选自选自中任意一种。
[0011]Y选自C、O或N中任意一种，Z选自卤素。
[0012]环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的C4
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C7的杂环、取代或未取代的C3
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C7脂肪环。
[0013]所述卤素选自氟、氯、溴或碘中任意一种。
[0014]所述杂环选自噻吩、吡啶或吡唑中任意一种。
[0015]所述C3
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C7脂肪环选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷中任意一种。
[0016]所述C4
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C7的杂环选自哒嗪、吡啶或噻吩中任意一种。
[0017]上述特定结构的化合物能够有效抑制雄激素受体，具有显著的抑制效果。
[0018]优选地，所述取代的取代基选自卤素、卤素取代或未取代的C1
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C6烷基、卤素取代或未取代的C1
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C6烷氧基中任意一种。
[0019]所述C1
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C6烷基例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基等，C1
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C6烷氧基例如可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基等。
[0020]优选地，所述取代的取代基选自卤素。
[0021]优选地，所述Ar1选自取代或未取代的苯环。
[0022]优选地，所述Ar1选自取代的苯环。
[0023]优选地，所述Y选择O。
[0024]优选地，所述Ar2选自选自中任意一种，其中Y、Z、环A具有和上述相同的限定范围。
[0025]优选地，所述四氮唑类化合物选自优选地，所述四氮唑类化合物选自
中任意一种。
[0026]当Y选自O时，所述四氮唑类化合物可以示例性的由包括以下步骤的方法制备得到：将化合物与HONH2盐酸盐反应，得到化合物之后在盐酸条件下于乙腈溶液中与N
‑
氯代丁二酰亚胺反应，得到化合物接着在苯中与NaN3反应得到化合物之后与CH3COCl在苯中反应得到中间体最后将中间体分别与
反应，得到所述四氮唑类化合物。
[0027]当Y选自N时，所述四氮唑类化合物可以示例性的由包括以下步骤的方法制备得到：化合物在碳酸钠条件下，于水中与羟胺磺酸反应，得到化合物之后分别与反应，得到所述四氮唑类化合物。
[0028]其中Ar1、Z、环A具有与如上所述相同的范围。
[0029]第二方面，本专利技术提供了如上所述的四氮唑类化合物在制备雄激素受体抑制剂中的应用。
[0030]第三方面，本专利技术还提供了如上所述的四氮唑类化合物在制备前列腺癌治疗药物中的应用。
[0031]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0032]本专利技术提供了一种特定结构的四氮唑类化合物，其对于雄激素受体具有显著的抑制效果，能够用于制备雄激素受体抑制剂以及前列腺癌治疗药物。
具体实施方式
[0033]为更进一步阐述本专利技术所采取的技术手段及其效果，以下结合本专利技术的优选实施例来进一步说明本专利技术的技术方案，但本专利技术并非局限在实施例范围内。
[0034]实施例1
[0035]本实施例提供了一种四氮唑类化合物1，具体结构如下：
[0036][0037]制备步骤如下：
[0038](1)取盐酸羟胺(10.42g，150mmol)加入到搅拌着的4
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氯苯甲醛(7.0g，50mmol)、乙酸钠(24.6g，150mmol)和无水乙醇(300mL)混合物中，然后回流加热2小时。减压除去溶剂，将残余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到(E)
‑4‑
氯苯甲醛肟(7.7g，49.5mmol，99％本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种四氮唑类化合物，其特征在于，所述四氮唑类化合物的结构如式I所示：其中Ar1选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的C4
‑
C7的杂环，Ar2选自选自中任意一种；Y选自C、O或N中任意一种，Z选自卤素；环A选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的C4
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C7的杂环、取代或未取代的C3
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C7脂肪环。2.根据权利要求1所述的四氮唑类化合物，其特征在于，所述Ar1选自取代或未取代的苯环。3.根据权利要求2所述的四氮唑类化合物，其特征在于，所述Ar1选自取代的苯环。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的四氮唑类化合物，其特征在于，所述Y选择O。5.根据权利要求1所述的四氮唑类化合物，其特征在于，所述Ar2选自中任意一种，其中Y、Z、环A具...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴东海，赵世亭，许永，张岩，阿卜杜勒萨拉姆，
申请(专利权)人：澳大利亚联邦科学与工业研究组织，
类型：发明
国别省市：