心血管危险事件预测及其用途制造技术

本公开内容包括用于评估在5年内的心血管(CV)事件危险的生物标记、方法、装置、试剂、系统和试剂盒。在一个方面，本公开内容提供了生物标记，其可以单独或以多种组合使用，以评估在5年内的CV事件危险。在另一个方面，提供了用于评估个体中在5年内的CV事件危险的方法，其中所述方法包括在来自个体的生物样品中检测至少一个生物标记值，其对应于选自表1中提供的生物标记的至少一种生物标记。在进一步方面，提供了用于评估CV危险的方法，其中所述方法包括在来自个体的生物样品中检测至少一个生物标记值，其对应于选自表2中提供的生物标记的至少一种生物标记。在进一步方面，提供了用于评估个体中一般在5年内的CV事件危险的方法，其中所述方法包括在来自个体的生物样品中检测至少一个生物标记值，其对应于选自表3中提供的生物标记的至少一种生物标记。提供的生物标记的至少一种生物标记。

【技术实现步骤摘要】
心血管危险事件预测及其用途
[0001]本申请是申请日为2012年9月28日的第201710329039.1号专利技术名称 为“心血管危险事件预测及其用途”的中国专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术的关联
[0003]本申请要求来自于2011年9月30日提交的共同未决的美国申请第 61/541,828号的优先权利益，所述美国申请整体引入本文。


[0004]本申请一般涉及生物标记的检测和评估个体中的未来心血管事件的危 险的方法，并且更具体而言，涉及用于就经过5年时期发展心血管(CV)事 件危险预测评价个体中的一种或多种生物标记、方法、装置、试剂、系统 和试剂盒。此类事件包括但不限于心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭或死 亡。

技术介绍

[0005]下述说明书提供了与本申请有关的信息概括，并且并非承认本文提供 的信息或参考的出版物中的任何是本申请的现有技术。
[0006]心血管疾病是美国的死亡主因。存在原发事件(D
’
Agostino，R等人，
ꢀ“
General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care：TheFramingham Heart Study”Circulation 117:743
‑
53(2008)；和Ridker，P.等人，
ꢀ“
Development and Validation of Improved Algorithms fo rthe Assessment ofGlobal Cardiovascular Risk in Women”JAMA 297(6):611
‑
619(2007))和继发 事件(Shlipak，M.等人“Biomarkers to Predict Recurrent CardiovascularDisease：The Heart&Soul Study”Am.J.Med.121:50
‑
57(2008))危险的许多 现有和重要预测物，所述预测物广泛用于临床实践和治疗试验中。不幸的 是，接受者操作特征曲线、危害比和一致性显示现有危险因素和生物标记 的性能是适度的(AUC～0.75意指这些因素仅在抛硬币和完全中间)。除改善 诊断性能的需要之外，存在个体内对有利(和破坏性)干预和生活方式改变是 近期和个人应答的危险产品的需要。常用的Framingham方程具有三个主要 问题。首先，它太长时期：它给出10年危险计算，但人不重视未来危险， 并且不愿意基于其作出行为和生活方式改变。其次，它对于干预不是非常 响应的：它的最重加权的因素是实足年龄，其不能下降。第三，在此处设 想的高危群体内，Framingham因素未能充分区分高和低危：高和低四分位 数之间的危害比仅为2。
[0007]心血管疾病的危险因素广泛用于驱动医学治疗的强度和性质，并且它 们的使用已无疑促成在过去二十年内已观察到的心血管发病率和死亡率中 的减少。这些因素已常规地组合成算法，但不幸的是，它们不捕获所有危 险(心脏病的最常见最初呈现仍是死亡)。事实上，它们可能仅捕获一半危险。 ～0.76的ROC曲线下面积对于此类危险因素是典型的，并且再次仅为以0.5 的抛硬币和以1.0的完全中间。
[0008]临床危险评分的新型生物标记的添加已是令人失望的。例如，在3209 人中的
Framingham研究(Wang等人，“Multiple Biomarkers for the Predictionof First Major Cardiovascular Events and Death”N.Eng.J.Med. 355:2631
‑
2637(2006))中，当加入现有危险因素中时，10种生物标记(CRP、 BNP、NT
‑
proBNP、醛固酮、肾素、纤维蛋白原、D
‑
二聚体、纤溶酶原激 活物抑制剂1型、高半胱氨酸和尿白蛋白与肌酸酐比)未显著改善AUC：事 件0
‑
5年的AUC对于年龄、性别和常规危险因素为0.76，并且对于加入混 合物中的最佳生物标记组合为0.77。
[0009]具有在1
‑
10年窗口内的心血管事件的更高危险患者的早期鉴定是重要 的，因为具有升高危险的个体的更积极治疗可以改善结果。因此，最佳管 理需要积极干预以减少视为具有更高危险的患者中的心血管事件的危险， 而具有心血管事件的更低危险的患者可以是备用的广泛和潜在侵入性治 疗，其可能对患者没有有利效应。
[0010]用于预测在限定时间段内具有特定疾病状态或状况的危险的生物标记 选择涉及首先鉴定用于特定医学应用的标记，所述标记在群体中具有可测 量和统计上显著的差异，在所述群体中事件在该时间段过程中已发生或未 发生。生物标记可以包括分泌或脱落的分子，其与疾病或状况发展或进展 平行，并且响应心血管事件容易地从心血管组织或周围组织和循环细胞扩 散到血流内。鉴定的生物标记或生物标记集合一般是临床上验证的，或显 示为用于它就其选择的原始预期用途的可靠指示物。生物标记可以包括小 分子、肽、蛋白质和核酸。影响生物标记鉴定的关键问题中的一些包括可 用数据的过拟合和数据中的偏差。
[0011]多种方法已用于鉴定生物标记和诊断或预测具有疾病或状况的危险的 尝试中。对于基于蛋白质的标记，这些包括双向电泳、质谱法和免疫测定 方法。对于核酸标记，这些包括mRNA表达谱分析、微小RNA谱分析、 FISH、基因表达系列分析(SAGE)、大规模基因表达阵列、基因测序和基因 分型(SNP或小变体分析)。
[0012]双向电泳的效用受限于低检测灵敏度；关于蛋白质溶解度、电荷和疏 水性的问题；凝胶再现性；和单个斑点代表多种蛋白质的似然性。对于质 谱法，取决于使用的形式，局限性围绕样品加工和分离、对低丰度蛋白质 的灵敏度、信噪比考虑、和立即鉴定检测到的蛋白质的无能性。关于生物 标记发现的免疫测定方法中的局限性集中于基于抗体的多路测定法测量大 量分析物的无能性。可以仅印刷高质量抗体的阵列，并且无需夹心，测量 与这些抗体结合的分析物。(这将是使用核酸序列的全基因组通过杂交测量 生物体或细胞中的所有DNA或RNA序列的等价形式。杂交实验因为杂交 可以是关于同一性的严格测试而起作用。即使非常良好的抗体在选择其结 合配偶体以在血液或甚至细胞提取物的背景下起作用也不够严格，因为在 这些基质中的蛋白质总体具有非常不同的丰度)。因此，必须使用与生物标 记发现的基于免疫测定法的方法不同的方法，将需要使用多路ELISA测定 法(即，夹心)以获得足够的严格性来同时测量许多分析物，以决定哪些分析 物是真正的生物标记。夹心免疫测定法无法按比例扩大至高含量，并且因 此使用严格夹心免疫测定法的生物标记发现使用标准阵列形式是不可能 的。最后，抗体试剂具有大量批次可变性和试剂不稳定性的缺点。关于蛋 白质生物标记发现的即时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.特异于MMP
‑
12的捕获试剂和特异于补体C7的捕获试剂在制备用于通过以下方法对个体具有增加的心血管事件风险的可能性进行确定的试剂盒中的用途，所述方法包括：在来自个体的生物样品中通过所述捕获剂检测各自对应于所选生物标记之一的生物标记的值，并基于所述生物标记的值确定该个体具有增加的心血管事件风险的可能性。2.特异于MMP
‑
12的捕获试剂和特异于补体C7的捕获试剂，以及一种或多种特异于选自CCL18、PSA:α
‑1‑
抗胰凝乳蛋白酶复合物、GDF
‑
11、α
‑2‑
抗纤溶酶、ANGPT
‑
2的额外的生物标记的捕获试剂，在制备用于通过以下方法对个体具有增加的心血管事件风险的可能性进行确定的试剂盒中的用途，所述方法包括：在来自个体的生物样品中通过所述捕获剂检测各自对应于所选生物标记之一的生物标记的值，并基于所述生物标记的值确定该个体具有增加的心血管事件风险的可能性。3.权利要求1或2的用途，其中检测所述生物标记的值包括进行体外测定法。4.权利要求3的用途，其中所述试剂盒包括对应于每一所述生物标记的至少一种捕获试剂，并且所述捕获试剂选自适体、抗体和核酸探针。5.权利要求1或2的用途，其中所述生物样品选自全血、干血点、血浆、血清和尿。6.根据权利要求1或2的用途，其中基于所述生物标记的值和对应于所述个体的至少一项另外的生物医学信息，评估个体的心血管事件风险，其中所述至少一项另外的生物医学信息独立地选自以下组中：(a)对应于选自下述的心血管风险因素存在的信息：先前的心肌梗塞、在1根或多根冠状血管中大于50％狭窄的证据、通过跑步机的运动诱发的缺血或核测试或先前冠状动脉血运重建术中，(b)对应于所述个体的身体描述词的信息，(c)对应于所述个体的重量的改变的信息，(d)对应于所述个体的种族性的信息，(e)对应于所述个体的性别的信息，(f)对应于所述个体的吸烟史的信息，(g)对应于所述个体的饮酒史的信息，(h)对应于所述个体的职业史的信息，(i)对应于所述个体的心血管疾病或其他循环系统状况的家族史的信息，(j)对应于所述个体中至少一种遗传标记的存在或不存在的信息，所述遗传标记与所述个体或所述个体的家族成员中的心血管疾病的更高风险关联，(k)对应于所述个体的临床症状的信息，(l)对应于其他实验室测试的信息，(m)对应于所述个体的基因表达值的信息，和(n)对应于所述个体的已知心血管风险因素的消费的信息，(o)对应于通过选自下述的技术获得的所述个体的成像结果的信息：心电图、超声心动图、内膜
‑
中膜厚度的颈动脉超声、流量介导的舒张、脉搏波速度、踝
‑
臂指数、负荷超声心动图、心肌灌注成像、通过CT的冠状动脉钙化、高分辨率CT血管造影术、MRI成像及其他成像模式，和(p)关于所述个体用药的信息。
7.特异于MMP
‑
12的捕获试剂和特异于补体C7的捕获试剂在制备用于通过以下方法对五年时间段内群体未来心血管事件风险进行评估的试剂盒中的用途，所述方法包括：在来自群体个体的生物样品中通过所述捕获剂检测各自对应于所选生物标记之一的生物标记的值，并基于所述生物标记的值确定个体具有心血管事件的风险。8.特异于MMP
‑
12的捕获试剂和特异于补体C7的捕获试剂，以及一种或多种特异于选自CCL18、PSA:α
‑1‑
抗胰凝乳蛋白酶复合物、GDF
‑
11、α
‑2‑
抗纤溶酶、AN...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：私募蛋白质体运营有限公司，
类型：发明
国别省市：