一种AIE-PET双模态显像剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种AIE

【技术实现步骤摘要】
一种AIE
‑
PET双模态显像剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于肿瘤成像和抗肿瘤治疗领域，具体涉及一种AIE(聚集诱导发光)
‑
PET(正电子发射断层扫描)双模态显像剂及其制备方法和应用，该显象剂能够用于肿瘤显像和光热治疗。

技术介绍

[0002]癌症已成为仅次于心血管疾病的人类第二大死因，尽管针对肿瘤诊断和治疗的方法不断涌现，肿瘤的异质性和个体差异性导致这些技术在临床实践中受到很大局限，难以惠及大多数肿瘤患者，而且诊断和治疗往往采用不同的试剂和药物，加重患者负担。因此，开发高效的肿瘤成像和治疗一体化药物对于肿瘤的早期诊断和治疗具有重要意义。
[0003]分子影像技术的发展为肿瘤病灶及其状态的可视化分析提供了重要的工具，这对于肿瘤的早期诊断具有重要意义。荧光成像是一种广泛用于临床前模型研究的便捷性成像技术，由于荧光成像具有较高的空间分辨率，其在临床肿瘤荧光手术导航中也在发挥越来越重要的作用，然而荧光对人体组织的穿透力有限，难以用于全身检查，特别是深层组织中病灶将难以被发现。正电子发射断层扫描(PET)是一种依靠放射性核素衰变产生的正电子与负电子湮灭所释放光子的信号来检测病灶的技术，其对于人体组织具有无限的穿透力，从而可用于全身显像，不足之处在于其空间分辨率有限，难以对局部病灶进行精准定位。因此，将荧光成像与PET成像结合，可以发挥优势互补作用，利用PET成像对病灶进行初步的定位，再利用荧光成像进行局部显像定位，清晰地勾勒肿瘤边界。
[0004]聚集诱导发光(AIE)分子是近年来发展迅速的一类新型荧光材料，其在聚集条件下产生荧光增强，能够抵抗光漂白，从而使成像时间大大增加，相比于传统荧光材料具有更高的稳定性，可以更稳定和长时间地追踪疾病进展。荧光波长的增加可以增强组织穿透性，从而可以获取更准确地空间信息，因此，AIE分子的发射波长从可见光(400
‑
700nm)延伸至近红外一区(700
‑
900nm)，进一步延伸至近红外二区(1000
‑
1700nm)，因此近红外二区AIE材料的开发和生物应用具有巨大潜力。此外，一些具有治疗特性的AIE材料也被开发出来，用于肿瘤荧光成像和治疗研究。其中，光热治疗利用AIE分子的光热效应使肿瘤组织温度升高，导致肿瘤细胞死亡，实现肿瘤定点杀伤，可以减轻如化疗药物对人体的副作用。因此，将具有光热效应的AIE分子与PET核素结合，开发肿瘤荧光
‑
PET双模态成像与治疗试剂，对肿瘤诊疗一体化技术的发展和实践具有重要意义。
[0005]目前，还没有兼具荧光
‑
PET双模态成像与光热治疗特性的AIE
‑
PET显像剂的报道，本专利技术公开了一种能够用于肿瘤显像和光热治疗的AIE
‑
PET双模态显像剂及其制备方法和应用，其在肿瘤诊疗一体化研究领域具有广阔的前景。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种能够用于肿瘤显像和光热治疗的AIE
‑
PET双模态显像剂及其制备方法和应用，本专利技术是以AIE分子为核心，以两亲性聚合物为包覆材料和螯合剂，
通过螯合的方式实现放射性核素标记，从而制备具有荧光和PET双重显像和光热治疗特性的显像剂。
[0007]本专利技术所述的AIE分子具有如下所示结构：
[0008][0009]其制备方法为：
[0010](1)氮气保护下，将化合物1、4
‑
碘苯甲醚加入甲苯中，以叔丁醇钾、碘化亚铜和1,10
‑
菲啰啉为催化剂，反应获得化合物2；
[0011][0012](2)氮气保护下，将化合物2、联硼酸频那醇酯加入1,4
‑
二氧六环中，以乙酸钾和1,1'
‑
双二苯基膦二茂铁二氯化钯为催化剂，反应获得化合物3；
[0013][0014](3)氮气保护下，将化合物3、5
‑
溴
‑
2,2'
‑
联噻吩
‑
5'
‑
甲醛加入甲苯/水/乙醇混合溶剂中，以碳酸钾和四三苯基膦钯为催化剂，反应获得化合物4；
[0015][0016]氮气保护下，将化合物5、3
‑
溴丙酸加入1,2
‑
二氯苯中，反应获得化合物6；
[0017][0018](4)氮气保护下，将化合物4、化合物6加入乙醇中，反应获得化合物TPA
‑
TTINC；
[0019][0020]本专利技术还公开了所述AIE
‑
PET双模态显像剂的制备方法，包括如下步骤：
[0021](1)纳米粒子制备：将AIE分子、DSPE
‑
PEG2k和DSPE
‑
PEG2k
‑
DOTA聚合物超声分散于二氯甲烷中，然后通过旋转蒸发除去有机溶剂二氯甲烷，加入去离子水，超声混合均匀，通过0.22μm滤头过滤，得到AIE纳米粒子溶液；其中，优选的，AIE分子、DSPE
‑
PEG2k、DSPE
‑
PEG2k
‑
DOTA的质量比为1:2:0.5～1:10:10；
[0022](2)放射性核素标记：向含有放射性核素的溶液中加入2N HEPES缓冲液(pH＝7)，将核素溶液加入上述AIE纳米粒子溶液中，室温反应完成核素标记，得到AIE
‑
PET双模态显像剂。其中，优选反应10
‑
20min。
[0023]其中，所述的核素可以为
68
Ga或
64
Cu，核素离子通过与DSPE
‑
PEG2k
‑
DOTA聚合物中的DOTA进行螯合，实现核素标记。
[0024]所述的AIE
‑
PET双模态显像剂在制备肿瘤荧光和PET显像试剂中的应用。
[0025]所述的AIE
‑
PET双模态显像剂在制备肿瘤光热治疗试剂中的应用。
[0026]所述的AIE
‑
PET双模态显像剂在制备肿瘤诊疗一体化试剂中的应用。
[0027]本专利技术的有益效果是：
[0028]本专利技术首次提供了一个可同时用于肿瘤近红外二区荧光成像和PET成像及光热治疗的多功能显像剂。此显像剂在短波激发下可以产生绿色荧光，从而可以实现细胞成像；而
1,4
‑
二氧六环中，110℃回流反应18h，冷却，用二氯甲烷和水萃取，有机相通过无水硫酸镁干燥后过滤，真空除去溶剂，将固体进行柱层析分离，得到橙黄色固体产物4.93g(产率：54.9％)。
[0049]化合物4
[0050]氮气保护下，4.30g(10.0mmol)化合物3，2.50g(9.2mmol)5
‑
溴
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种AIE
‑
PET双模态显像剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)纳米粒子制备：将AIE分子、DSPE
‑
PEG2k和DSPE
‑
PEG2k
‑
DOTA聚合物超声分散于二氯甲烷中，然后通过旋转蒸发除去有机溶剂二氯甲烷，加入去离子水，超声混合均匀，过滤，得到AIE纳米粒子溶液；(2)放射性核素标记：向含有放射性核素的溶液中加入2N HEPES缓冲液(pH＝7)，将所得核素溶液加入上述AIE纳米粒子溶液中，室温下反应完成核素标记，得到AIE
‑
PET双模态显像剂。2.如权利要求1所述的AIE
‑
PET双模态显像剂的制备方法，其特征在于，所述AIE分子为TPA
‑
TTINC，结构式如下：3.如权利要求2所述的AIE
‑
PET双模态显像剂的制备方法，其特征在于，所述AIE分子的制备方法包括：(1)氮气保护下，将化合物1、4
‑
碘苯甲醚加入甲苯中，以叔丁醇钾、碘化亚铜和1,10
‑
菲啰啉为催化剂，反应获得化合物2；(2)氮气保护下，将化合物2、联硼酸频那醇酯加入1,4
‑
二氧六环中，以乙酸钾和1,1'
‑
双二苯基膦二茂铁二氯化钯为催化剂，反应获得化合物3；(3)氮气保护下，将化合物3、5
‑
溴
‑
2,2'
‑
联噻吩
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：和庆钢，张宏，余开武，徐洋洋，田梅，张锦明，周彤，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：