用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合物和方法技术

本公开内容提供了用于抑制被感染的细胞中的乙型肝炎病毒(HBV)的组合物和方法。示例性方法包括使被感染的细胞与一种或多种在被感染的细胞中诱导干扰素调节因子3(IRF3)活化的试剂接触。在一些实施方案中，一种或多种试剂包括含有病原体相关分子模式(PAMP)的核酸分子、小分子试剂(例如苯并噻唑衍生物分子)或其组合。在一些实施方案中，所述方法还包括使被感染的细胞与NRTI接触。所述方法可以是治疗患有HBV感染的受试者的体内方法，其包括施用治疗相关量的配制在一种或多种治疗效果组合物中的一种或多种试剂。示例性组合物被配制用于治疗受试者中的乙型肝炎病毒(HBV)感染，其包含：RIG

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年10月2日提交的美国临时申请号62/909,321的权益，其全部内容通过引用并入本文。
[0003]关于序列表的声明
[0004]与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并在此通过引用并入本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是72750_Sequence_Listing_final_2020
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09
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28.txt。文本文件为31KB；于2020年9月28日创建；并正在通过EFS
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Web与说明书的提交一起递交。
[0005]政府许可权利声明
[0006]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的基金号R01 AI118916和R01 AI127463下在政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。

技术介绍

[0007]乙型肝炎病毒(HBV)是一个全球公共卫生问题，全球有超过2.5亿人慢性感染。慢性HBV感染是肝病包括肝硬化、肝细胞癌(HCC)和肝功能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抑制被感染的细胞中乙型肝炎病毒(HBV)共价闭合环状DNA(cccDNA)水平的方法，所述方法包括使被感染的细胞与在被感染的细胞中诱导干扰素调节因子3(IRF3)活化的试剂接触。2.权利要求1所述的方法，其中抑制cccDNA包括抑制被感染的细胞中的cccDNA形成。3.权利要求1所述的方法，其中抑制cccDNA包括降低被感染的细胞中现有cccDNA的稳定性。4.权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述试剂通过诱导视黄酸诱导基因I(RIG
‑
I)样受体(RLR)信号传导途径来诱导IRF3活化。5.权利要求4所述的方法，其中所述RLR信号传导途径包括RIG
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I、黑素瘤分化相关基因5(MDA5)、遗传学和生理学实验室2(LGP2)和/或线粒体抗病毒信号传导(MAVS)蛋白。6.权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述试剂是或包含含有病原体相关分子模式(PAMP)的核酸分子，其中所述PAMP包含：包含末端三磷酸的5
’
臂区；包含至少8个连续的尿嘧啶残基的聚尿嘧啶核心；和包含至少8个核酸残基的3
’
臂区，其中3
’
臂区的5
’
最末端的核酸残基不是尿嘧啶，并且其中3
’
臂区是至少30％的尿嘧啶残基。7.权利要求6所述的方法，其中所述聚尿嘧啶核心由8至30个尿嘧啶残基组成。8.权利要求6所述的方法，其中所述3
’
臂区的5
’
最末端的核酸残基是胞嘧啶残基或鸟嘌呤残基。9.权利要求6所述的方法，其中所述3
’
臂区是至少90％的尿嘧啶残基。10.权利要求6所述的方法，其中所述3
’
臂区包含至少7个连续的尿嘧啶残基。11.权利要求6所述的方法，其中所述5
’
臂区还包含一个或多个位于末端三磷酸和聚尿嘧啶核心之间的核酸残基。12.权利要求6所述的方法，其中所述5
’
臂区由末端三磷酸组成，并且其中所述末端三磷酸直接连接到所述聚尿嘧啶核心的5
’
末端。13.权利要求6所述的方法，其中所述核酸分子包含至少16个核苷酸的序列。14.权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述试剂是小分子试剂。15.权利要求14所述的方法，其中所述小分子试剂是或包含苯并噻唑衍生物分子。16.权利要求15所述的方法，其中所述小分子试剂包含化学式N
‑
(6
‑
苯甲酰氨基
‑
1,3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基)萘
‑2‑
甲酰胺。17.权利要求1所述的方法，包括使所述被感染的细胞与两种或更多种在所述被感染的细胞中诱导IRF3活化的试剂接触。18.权利要求17所述的方法，其中所述两种或更多种试剂包括：核酸分子，其包含：包含末端三磷酸的5
’
臂区；包含至少8个连续的尿嘧啶残基的聚尿嘧啶核心；和包含至少8个核酸残基的3
’
臂区，其中3
’
臂区的5
’
最末端的核酸残基不是尿嘧啶，并且其中3
’
臂区是至少30％的尿嘧啶残基；和小分子试剂，其是或包含苯并噻唑衍生物分子，例如包含化学式N
‑
(6
‑
苯甲酰氨基
‑
1,
3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基)萘
‑2‑
甲酰胺。19.权利要求1所述的方法，还包括使所述细胞与核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)接触。20.权利要求19所述的方法，其中所述NRTI选自拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)、恩替卡韦(Entecavir)、替比夫定(Telbivudine)、替诺福韦(Tenofovir)、替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide,TAF)、克来夫定(Clevudine)、Besivo、日达仙(Zadaxin)、瑞德西韦(Remdesivir)等。21.权利要求1所述的方法，其中所述试剂是或包含含有病原体相关分子模式(PAMP)的核酸分子，其中所述PAMP包含：包含末端三磷酸的5
’
臂区；包含至少8个连续的尿嘧啶残基的聚尿嘧啶核心；和包含至少8个核酸残基的3
’
臂区，其中3
’
臂区的5
’
最末端的核酸残基不是尿嘧啶，并且其中3
’
臂区是至少30％的尿嘧啶残基；其中所述方法进一步包括使细胞与选自拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺(TAF)、克来夫定、Besivo、日达仙、瑞德西韦等的NRTI接触。22.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述被感染的细胞是肝细胞。23.一种在有需要的受试者中治疗或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物在受试者的被感染的细胞中诱导干扰素调节因子3(IRF3)活化。24.权利要求23所述的方法，其中所述组合物是或包含含有病原体相关分子模式(PAMP)的核酸分子，其中所述PAMP包含：包含末端三磷酸的5
’
臂区；包含至少8个连续的尿嘧啶残基的聚尿嘧啶核心；和包含至少8个核酸残基的3
’
臂区，其中3
’
臂区的5
’
最末端的核酸残基不是尿嘧啶，并且其中3
’
臂区是至少30％的尿嘧啶残基。25.权利要求24所述的方法，其中所述聚尿嘧啶核心由8至30个尿嘧啶残基组成。26.权利要求24所述的方法，其中所述3
’
臂区的所述5
’
最末端的核酸残基是胞嘧啶残基或鸟嘌呤残基。27.权利要求24所述的方法，其中所述3
’
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：