【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备活化素受体样激酶抑制剂的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年10月2日提交的美国临时申请第62/909,533号的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
[0003]活化素受体样激酶
‑
2(ALK2)由活化素A受体、I型基因(ACVR1)编码。ALK2是骨形态发生蛋白(BMP)通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶(Shore等，Nature Genetics 2006,38:525
‑
27)。ALK2的抑制剂和ALK2的突变形式具有治疗多种疾病的潜力，其中包括进行性骨化性纤维发育不良(FOP)；由例如重大手术治疗、外伤(例如头部或爆炸伤)、长期固定或严重烧伤引起的异位骨化(HO)；弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)，其为一种脑癌的罕见形式；以及与慢性炎性、感染性或肿瘤性疾病相关的贫血。
[0004]美国专利第10,233,186号公开了ALK2和ALK2突变形式的有效的且高选择性的抑制剂，其全部教导通过引用并入本文。美国专利第10,233,186号中还公开...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备由式(I)表示的化合物的方法：所述方法包括在反应混合物中使由式(II)表示的第一起始材料：与由式(III)表示的第二起始材料在Negishi条件下反应：以形成式(I)的化合物，其中R是胺保护基；Y是Cl、Br或I；且Z是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应由钯催化剂介导。3.根据权利要求2所述的方法，其中：i)将所述第一起始材料转化成由式(II
‑
B)表示的有机锌中间体：和ii)所述有机锌中间体在所述钯催化剂的存在下与所述第二起始材料反应，以形成式(I)的化合物，其中X是Cl、Br或I。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中X是Cl且Y是Br。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述有机锌中间体与所述第二起始材料反应而不分离所述有机锌中间体。6.根据权利要求2
‑
5中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂选自Pd(X1)2和Pd(X1)
2
Cl2，其中每个X1独立地为膦配体。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述膦配体选自dtbpf、dcypf、dppf、t
‑
BuXPhos、AdBrettPhos、SPhos、RuPhos、XPhos、BrettPhos、JackiePhos、t
‑
BuBrettPhos、TrixiePhos、JohnPhos、t
‑
BuDavePhos、t
‑
BuMePhos、CyJohnPhos、DavePhos、MePhos、PhDavePhos、VPhos、PhCPhos、CPhos、EtCPhos、RockPhos、AlPhos和(t
‑
Bu)PhCPhos。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述钯催化剂选自：Pd(dppe)2(双[1,2
‑
双(二苯基膦基)乙烷]钯(0))、Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯(0))、CX
‑
11(1,3
‑
双(2,6
‑
二异丙基苯基)咪唑
‑2‑
亚基(1,4
‑
萘醌)钯(0)二聚体)、CX
‑
12(1,3
‑
双(2,4,6
‑
三甲基苯基)咪唑
‑2‑
亚基(1,4
‑
萘醌)钯(0)二聚体)、Pd(t
‑
Bu3P)2(双(三叔丁基膦)钯(0))、Pd(PCy3)2(双(三环己基膦)钯(0))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)二钯(0))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、Pd(OAc)2(醋酸钯(II))、PdCl2(PPh3)2(二氯双(三苯基膦)钯(II))、PdCl2(Amphos)2(双(二叔丁基(4
‑
二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II))、Pd(MeCN)2Cl2(双(乙腈)二氯钯(II))、PdCl2(P(o
‑
Tol)3)2(二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II))、Pd(dppf)Cl2(1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))、Pd(MeCN)4(BF4)2(四(乙腈)四氟硼酸钯(II))、Pd
‑
PEPPSI
‑
IPent(二氯[1,3
‑
双(2,6
‑
二
‑3‑
戊基苯基)咪唑
‑2‑
亚基](3
‑
氯吡啶基)钯(II))、Pd
‑
PEPPSI
‑
IPr([1,3
‑
双(2,6
‑
二异丙基苯基)咪唑
‑2‑
亚基](3
‑
氯吡啶基)二氯化钯(II))和Pd
‑
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。