Toll样受体8特异性抑制剂盐酸盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及有机化合物技术领域，具体而言，涉及Toll样受体8(TLR8)特异性抑制剂盐酸盐及其制备方法，以及包含该盐酸盐的药物组合物。所述Toll样受体8(TLR8)特异性抑制剂盐酸盐的结构式为：盐的结构式为：盐的结构式为：盐的结构式为：

【技术实现步骤摘要】
Toll样受体8特异性抑制剂盐酸盐及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及有机化合物
，具体而言，涉及Toll样受体8(TLR8)特异性抑制剂盐酸盐及其制备方法，以及包含该盐酸盐的药物组合物。

技术介绍

[0002]Toll样受体（Toll
‑
like receptors, TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。Toll样受体在某些免疫疾病中也有一定作用，通过抑制Toll样受体活性，可以起到治疗相关疾病的功效。WO2019/089648公开了一系列用作Toll样受体8(TLR8)特异性抑制剂的化合物。此外，还公开了所述化合物在抑制个体中TLR8依赖性免疫反应的用途。
[0003]而特定药物的不同晶体型态会导致药物在溶解度、熔点、稳定性及生物利用率等出现差异。因此亟需找到一种均质、安定、可重复制造性及可加工性的Toll样受体8(TLR8)特异性抑制剂晶型以利后续发展。
[0004]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一个方面，提供一种式（I）化合物及其制备方法。式（I）化合物的结构式为：式（I）。
[0006]本专利技术的第二个方面提供式（I）化合物的结晶形态，具体包括Form A、Form B、FormC和Form D四种晶型。优选式（I）化合物的结晶形态为无水结晶形式。
[0007]本专利技术的第三个方面提供包含式（I）化合物或其结晶形态的药物组合物，药物组合物以式（I）化合物或其结晶形态化合物为活性成分，此外还包含至少一种药学上可接受的载体或者赋形剂。
[0008]本专利技术的第四个方面提供式（I）化合物的制备方法，包括：将游离态的式（I）化合物与浓盐酸/异丙醇混合溶液搅拌的步骤。
[0009]本专利技术的第五个方面提供式（I）化合物或其结晶形态化合物在抑制个体中TLR8依赖性免疫反应中的用途。
[0010]本专利技术具有以下有益效果：本专利技术实施例提供的式（I）化合物或其结晶形态具有溶解度高、胃液模拟环境稳定、热力学稳定、固态稳定、高温高湿稳定、以及吸湿性小等优点，有利于其作为Toll样受体抑制的药物制剂开发。
[0011]为让本专利技术的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举出较佳实施例，并配合所附图式，作详细说明如下。
附图说明
[0012]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0013]图1为式（I）化合物多晶型间相互转化关系图；图2为式（I）化合物FormA晶型的XRPD图；图3为式（I）化合物FormA晶型的TGA图；图4为式（I）化合物FormA晶型的DSC图；图5为式（I）化合物FormA晶型的1HMR图；图6为式（I）化合物FormC晶型的XRPD图；图7为式（I）化合物FormD晶型的XRPD图；图8为式（I）化合物FormB晶型的XRPD图；图9为式（I）化合物FormB晶型的TGA图；图10为式（I）化合物FormB晶型的DSC图；图11为式（I）化合物FormB晶型的1HMR图；图12为式（I）化合物盐酸盐晶型的XRPD叠图；图13为式（I）化合物FormA和FormB混悬竞争的XRPD图；图14为游离态FormA溶解度测试前后固体的XRPD图；图15为盐酸盐FormA溶解度测试前后固体的XRPD图；图16为盐酸盐FormA胃模拟液中晶型稳定性测试前后固体的XRPD对比图；图17为盐酸盐FormA一周稳定性实验前后固体的XRPD对比图；图18为盐酸盐FormA的DVS图；图19为盐酸盐FormA的DVS测试前后固体的XRPD对比图。
具体实施方式
[0014]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0015]本专利技术中的数值范围为大约、约略的，因此除特别说明，皆可更进一步包括范围外的数值。所公开的数值范围包含下限、上限数值以及其间所有数值。例如，当提到100～500之间等，则代表以列举所有个别数值，如123、124、125等，及其次范围如130～180、180～
260、350～444等亦包含于列举的范围之中。
[0016]本专利技术中，“式（I）化合物”、“式（I）结构化合物”、“化合物（I）”具有相同含义，均指具有式（I）结构的化合物，化学名为：2
‑
甲基
‑4‑
（7
‑
甲氧基喹啉基）苯酚盐酸盐。
[0017]本专利技术中，“晶型”、“结晶形态”、“晶形”、“结晶态”具有相同含义。
[0018]本专利技术实施例提供一种式（I）化合物的制备方法，其中结构式（I）如下所示：式（I）。
[0019]将游离态式（I）化合物，即2
‑
甲基
‑4‑
（7
‑
甲氧基喹啉基）苯酚与浓盐酸反应，分离反应产物，即可得到式（I）化合物，即2
‑
甲基
‑4‑
（7
‑
甲氧基喹啉基）苯酚盐酸盐。
[0020]优选地，浓盐酸与2
‑
甲基
‑4‑
（7
‑
甲氧基喹啉基）苯酚反应前，先与异丙醇混合，得到混合溶液；优选地，反应在搅拌下进行。搅拌可以选择磁力搅拌等常规方式，只要能够促进反应进行即可。
[0021]优选地，反应在室温下进行。反应时间可为数小时，例如2小时，3小时，4小时。
[0022]产物为固体形式。优选反应后用真空抽滤方式分离产物。分离后优选将产物进行干燥，可以采取的干燥方法为本领域已知的干燥方法，如晾干、干燥箱干燥等。特别优选的是，将分离所得固体置于50
°
C 的鼓风干燥箱中烘干。
[0023]本专利技术的另一实施例提供式（I）化合物的结晶形态。其中，Form A和Form B为无水结晶形态，也称为无水晶型。Form C和Form D为亚稳晶型。各晶型之间可以相互转化，各晶型之间的转化关系如图1所示。
[0024]可以通过室温和50℃下在不同溶剂中的悬浮竞争实验研究无水晶型Form A和Form B之间的转化关系。结果表明，在乙醇体系（室温和50℃）、丙酮体系（室温和50℃）中，竞争悬浮1天，均得到式（I）化合物盐酸盐的Form A晶型。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式（I）化合物，其结构式为：式（I）。2.根据权利要求1所述的式（I）化合物，其特征在于，所述化合物为结晶形态。3.根据权利要求1所述的式（I）化合物，其特征在于，化合物的晶型为Form A。4.根据权利要求1所述的式（I）化合物，其特征在于，化合物的晶型为Form B。5.根据权利要求1所述的式（I）化合物，其特征在于，化合物的晶型为Form C。6.根据权利要求1所述的式（I）化合物，其特征在于，化合物的晶型为Form D。7.根据权利要求2所述的式（I）化合物，其特征在于，其结晶形态为基本上单纯的形式。8.根据权利要求2所述的式（I）化合物，其特征在于，其为无水物的形式。9.式（I）化合物的Form A晶型，其特征在于，式（I）化合物的结构式为：式（I），所述晶型包括6个或更多个选自以下的2θ值的X射线粉末衍射图：7.1
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、26.8
±
0.2
°
；其中Cu
‑
Kα，λ＝1.54
Ǻ
。10.式（I）化合物的Form A晶型，其特征在于，式（I）化合物的结构式为：式（I），所述晶型包括8个或更多个选自以下的2θ值的X射线粉末衍射图：7.1
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°<...

【专利技术属性】
技术研发人员：高萌，丁东，
申请(专利权)人：北京拓领博泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：