一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α-氰基肉桂酸酯类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α

【技术实现步骤摘要】
一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素
α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药化学
，具体涉及一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]目前细菌耐药问题日趋严重，对人类健康造成极大威胁，成为全球关注的热点。耐药菌的出现增加了感染性疾病治愈的难度，随着耐药细菌的增多，耐药范围和耐药程度也不断增大。革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有耐药趋向，革兰氏阳性菌的耐药问题更为严重。因此探索具有新型抗菌作用机制和良好生物利用度且广谱的抗菌药物具有重要意义。
[0003]截短侧耳素是一种带有刚性的5
‑6‑
8三环结构碳骨架的二萜类化合物，研究显示，它对革兰阳性菌和支原体具有良好的抑制作用。截短侧耳素的抗菌机制不同于市场上现有抗生素的抗菌机制，主要是通过与细菌核糖体肽酰转移中心(PTC)发生作用，干扰tRNA与P
‑
位点和 A
‑
位点结合，从而抑制蛋白质的合成，由于PTC高度的保守性，使其耐药率较低。由于截短侧耳素及其衍生物特殊的抗菌机制和耐药缓慢的特点，使其成为目前抗生素研究的热点之一。但是目前通过α
‑
氰基肉桂酸对截短侧耳素进行改造获得新的化合物来治疗感染性疾病还未见报道。

技术实现思路

[0004]为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α
‑r/>氰基肉桂酸酯类化合物及其制备方法与应用，治疗感染性疾病。
[0005]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0006]本专利技术公开了一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物，为式Ⅰ化合物或其在药学上可接受的盐，以及所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
[0007][0008]其中：R1、R2、R3、R4和R5取代基可独立选自氢、卤素、硝基、甲氧基、三氟甲基、甲基、二甲基氨基或氰基。
[0009]优选地，代表性化合物结构式如下：
[0010][0011]优选地，所述药学上可接受的盐为具有如式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
[0012]本专利技术还公开了上述具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸类化合物的制备方法，合成路线I如下：
[0013]步骤1)以含有不同取代基的苯甲醛与氰基乙酸为原料，在反应溶剂和催化剂的共同作用下，加热回流，制备α
‑
氰基肉桂酸类化合物；
[0014]其中，α
‑
氰基肉桂酸类化合物为
[0015]步骤2)将步骤1)制得的α
‑
氰基肉桂酸类化合物和酰氯化试剂反应，制备中间体1；
[0016]其中，中间体1为
[0017]步骤3)将步骤2)制得的中间体1与截短侧耳素反应，制得截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物。
[0018]本专利技术还公开了上述具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸类化合物的制备方法，合成路线II如下：
[0019]步骤1)以含有不同取代基的苯甲醛与氰基乙酸为原料，在反应溶剂和催化剂的共同作用下，加热回流，制备α
‑
氰基肉桂酸类化合物；
[0020]其中，α
‑
氰基肉桂酸类化合物为
[0021]步骤2)将步骤1)得到的α
‑
氰基肉桂酸类化合物与截短侧耳素溶于离子液体中，制得截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物。
[0022]优选地，合成路线I中，步骤1)中，含有不同取代基的苯甲醛与氰基乙酸的摩尔比为1:2；步骤2)中，α
‑
氰基肉桂酸类化合物和酰氯化试剂的摩尔比为1:1.5
‑
1:5：1.4；步骤3)中，中间体1和截短侧耳素的摩尔比为1:1
‑
1:1.4。
[0023]进一步优选地，步骤1)中，反应溶剂为甲苯，催化剂为醋酸胺，反应温度为100℃，加热回流时间为12小时；步骤2)中，酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜或三氯化磷；反应温度为20℃
‑
60℃；步骤3)中，反应时间为3
‑
8小时。
[0024]优选地，合成路线II中，步骤2)中，α
‑
氰基肉桂酸类化合物与截短侧耳素的摩尔比为1:1
‑ꢀ
1:1.4。
[0025]进一步优选地，步骤2)中，离子液体为1
‑
丁基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐，反应的温度为 30℃
‑
60℃。
[0026]本专利技术还公开了上述具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物在制备抗耐药菌药物制剂中的应用。
[0027]优选地，所述抗耐药菌药物为治疗感染性疾病的药物。
[0028]优选地，所述感染性疾病为耐药菌引起的感染性疾病。
[0029]进一步优选地，所述耐药菌为多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素粪肠球菌或耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌。
[0030]优选地，所述药物制剂含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0031]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0032]本专利技术提供的一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物，利用α
‑ꢀ
氰基肉桂酸对截短侧耳素进行结构改造，获得了一类截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物，经初步生物活性测试和安全性评价表明该类截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物具有较好的抗耐药菌活性和安全性：体外抗耐药菌活性测定(包括标准菌株和临床耐药菌)证明本专利技术合成的截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有不同程度的抑制作用，优选化合物3、4和10能对大部分受试菌株产生不弱于上市药物(瑞他莫林、泰妙菌素和沃尼妙林)的作用，特别是化合物3对表皮葡萄球菌ATCC 12228和大肠杆菌的抑制作用远高于三种上市药物；细胞毒性测定证明本专利技术合成的化合物在安全性方面也具有一定的优势，优选化合物3对测试的三种细胞(HepG2、HEK293和A549细胞)的毒性较小，可应用于治疗感染性疾病，特别是耐药菌引起的感染性疾病，具有很好的医药开发价值。
[0033]本专利技术提供的上述截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物，其特征在于，为式Ⅰ化合物或其在药学上可接受的盐，结构通式如式Ⅰ所示：其中：R1、R2、R3、R4和R5取代基可独立选自氢、卤素、硝基、甲氧基、三氟甲基、甲基、二甲基氨基或氰基。2.根据权利要求1所述的一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物，其特征在于，代表性化合物结构式如下：3.根据权利要求1所述的一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为具有如式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。4.权利要求1
‑
3任意一项所述的一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α
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氰基肉桂酸类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线I如下：步骤1)以含有不同取代基的苯甲醛与氰基乙酸为原料，在反应溶剂和催化剂的共同作用下，加热回流，制备α
‑
氰基肉桂酸类化合物；
其中，α
‑
氰基肉桂酸类化合物为步骤2)将步骤1)制得的α
‑
氰基肉桂酸类化合物和酰氯化试剂反应，制备中间体1；其中，中间体1为步骤3)将步骤2)制得的中间体1与截短侧耳素反应，制得截短侧耳素α
‑
氰基肉桂酸酯类化合物。5.权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏娟，田蕾，梁承远，辛亮，武康雄，李京忆，张少军，韩俊杰，
申请(专利权)人：广东医科大学附属医院，
类型：发明
国别省市：