硫化砷矿物的溶解方法及其作为治疗剂的用途技术

一种将矿物和/或粉末状雄黄(四硫化四砷)完全溶解在水溶液中的方法。该方法包括以下步骤：将雄黄在酸性环境中温育24h，随后将来自温育步骤的材料在pH为13

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硫化砷矿物的溶解方法及其作为治疗剂的用途
[0001]本申请要求2019年7月26日提交的申请号为62/878,765的美国临时申请和2019年9月24日提交的申请号为62/904,853的美国临时申请的优先权，这两项申请通过引用整体并入本文。
[0002]本专利技术至少涉及一种符合绿色化学标准的能够完全溶解雄黄(四硫化四砷)以治疗各种疾病的方法。例如，本专利技术至少首次涉及雌黄(orpiment)从潜伏期再激活HIV的效果，从而提供了这种砷矿物在治疗HIV/AIDS的研究中的新应用。

技术介绍

[0003]雄黄是一种四硫化四砷(As4S4)矿物。它以红色晶体和粉末的形式存在于矿石中，其呈现出特有的橙色。在文艺复兴(Renaissance)和巴洛克(Baroque)时期，雄黄被用作绘画颜料[O'Day 2006]。现在雄黄仍然被用作修复古画的颜料。不同于另一种硫化砷雌黄(又名雌黄(auripigmentum)；As4S6)，雄黄为晶体形式时不聚合，但尽管如此，其特点是水溶性非常差[O'Day 2006]，这限制了其作为药物的用途。
[0004]雄黄在中国古代被用作治疗不同疾病(包括牛皮癣、烧伤和腹痛)的药物[Liu等人，2008年]。经过几个世纪的禁用，最近雄黄作为三氧化二砷(As2O3)的更安全的口服替代物在治疗早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia)方面有所复兴[Zhu等人，2018年]。最近，一项Ⅲ期临床试验将雄黄和青黛(naturalis indigo)(一种来自中药的草药)的制剂与口服全反式维甲酸(ATRA)的组合，与ATRA和静脉注射三氧化二砷的标准治疗方案进行了比较。试验结果表明，雄黄和青黛并不逊色[Zhu等人，2018年]。然而，通过消化系统的雄黄总量中只有0.1
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4％被溶解和吸收[Pastorek等人，2014年]。因此，雄黄的给药剂量极高(50mg/kg)，大约是通常给药的三氧化二砷治疗量(0.15mg/kg)的砷当量的300倍。由于三氧化二砷完全溶解并可吸收，其治疗量的砷当量约等于雄黄剂量的0.33％。因此，通常剂量的雄黄和三氧化二砷释放的砷量是相似的。
[0005]虽然三氧化二砷正在拓宽其可能的活性范围，同时也是根除人类免疫缺陷病毒(HIV)的研究药物[Lusic等人，2013年；Yang等人，2019年]，但是，迄今为止，雄黄在HIV治愈潜力方面尚未被循证医学研究。砷在HIV/AIDS中的治疗潜力在于其能够诱导HIV从潜伏期中再激活。潜伏期HIV是一种病毒的休眠形式，免疫系统或药物都无法识别，并且代表了主要的病毒据点，因为它在抗逆转录病毒治疗(ART)期间持续存在，而ART无法根除该传染病[Dahabieh等人，2015年]。虽然雄黄含有砷，但它对病毒逃避潜伏期的影响非常不明显，因为：1)雄黄的水溶性差，这阻碍了体外测试溶质的一些参数，这些参数是将一种物质作为潜在的HIV治疗候选物而普遍接受的参数；2)没有很好地表征雄黄的溶质：特别是在酸性环境下，砷可以被氧化成As(V)，其生物活性不如其三价对应物[O'Day等人，2006年](例如，As(V)不能诱导早幼粒细胞白血病
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PML蛋白的降解，该蛋白是砷的抗癌效果和抗HIV潜伏期效果的一个关键靶点(参见Shytaj等人，EMBO J.2020年))。据我们所知，雄黄仅被用作一种可能的HIV/AIDS治疗方法(专利申请：CN104208250A)。然而，它是在一种传统中药(TCM)制剂的背景下探索的，该制剂由17种成分组成，包括一些循证医学不认可的成分，如“蕲蛇
(python)”，而本专利申请正是基于此。雄黄以不能产生足够水平的生物活性砷的剂量(在CN104208250A的实施例5中记载的胶囊中为25mg)给药，因为雄黄被认为具有“散和排肿解毒、抗癌肿作用”。该制剂包括草药成分如柴胡或苦参，其效果尚未完全确定，可能有助于所要求的最终效果，该制剂是作为ART的替代物给出的，而本专利技术考虑将雄黄与ART联合给药，然后暂停后者，以揭示可能的效果。
[0006]依据循证医学对一些TCM产品的重新评价给雄黄研究带来了新的动力，并且目前正在探索雄黄矿石的工业可利用性。已经尝试了几种浸出方法以从雄黄中提取生物活性砷，结果喜忧参半或令人失望，其中纳米颗粒的减少是生物利用度方面获得的最佳结果之一[Ma等人，2016年]。有效的雄黄浸出方法将是非常理想的，原因有三个：1)从医学角度来看，它们可以控制来自雄黄的砷的给药，从而限制毒性风险；2)从工业角度来看，它们可以节省宝贵的材料，因为医药制剂中的大部分雄黄没有被吸收；3)从环境角度来看，他们会限制随粪便释放的砷量：虽然雄黄在很大程度上是不可溶的，但砷离子可以在几年中逐渐释放，从而使水生生物长期暴露于低水平的砷中，这可能会导致遗传毒性[Hugese等人，2011年]。到目前为止，只有一项专利技术能够显著溶解雄黄。该方法利用了氧化亚铁硫杆菌(Acidithiobacillus ferrooxidans)和氧化硫硫杆菌(Acidithiobacillus thiooxidans)在雄黄转化溶液中催化25天的化学反应[Hai等人，2019年]。我们在此提出的方法涉及的过程大约需要72小时，并且不发生生物降解，从而提高了从雄黄浸出砷的大规模工业可利用性。
[0007]溶解雄黄的其他方法包括将矿物加热到高于500℃的温度，从绿色化学的角度来看，这一方法是不可接受的，因为加热到这样的温度将是一个增加二氧化碳排放的耗能过程。
[0008]另一种硫化砷矿物雌黄，与雄黄在同一矿石中的自然位置相同，历史上都曾用作颜料和天然药物。从古埃及十八王朝(公元前十四世纪)的阿玛兰那(Amarinan)时期开始，它就被用于绘画中作为金色的仿制品，当时它被用来代表皇室成员皮肤(flesh ofroyalties)的“金色”性质[Shafer，1955年]。它在中世纪早期后逐渐不再用作颜料，但它作为医疗工具的用途一直保持到现代，特别是在中国和印度，它被用于治疗皮肤病。最近，一种来自印度东南部的传统药物Siddha药，其声称保存了帕尔瓦蒂(Parvati)女神的教义，建议使用含有少量雌黄(每天15mg)的制剂结合38种草药和7种矿物质来治疗HIV/AIDS患者(Tharakan等人，Open Toxicology Journal，2010年)。对这种复杂制剂进行的科学分析形成了一份出版物，该出版物表明该制剂具有整体抗氧化作用(Sivasubramanian等人，Indian Drugs，2007年)，即一种与目前认为的HIV逃避潜伏期的要求相反的作用，因此与大多数为治疗HIV/AIDS而提出的策略的目标相反。相反，已知抗氧化环境会维持HIV潜伏期[Benhar等人，2016年]。

技术实现思路

[0009]在本专利技术中，专利技术人首次确认了雄黄和雌黄的治疗量，可以通过不同的方法和途径给药，其能够诱导HIV逃避潜伏期。以这种方式，处于休眠状态且不能被ART或宿主免疫系统攻击的病毒可能变得可见，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在水溶液中溶解矿物和/或粉末状雄黄(四硫化四砷)的方法，包括以下步骤：a)将雄黄在酸性环境中温育24小时，b)随后将来自a)的材料在pH为13
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14的NaOH中稀释，c)随后将来自b)的材料在pH为12
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13的NaOH中稀释。2.权利要求1所述的溶液在治疗癌症中的用途。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述癌症为急性早幼粒细胞白血病、具有核蛋白突变的急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤或肝癌。4.根据权利要求2或3所述的用途，与优化的现有的抗癌疗法相结合。5.根据权利要求3所述的用途，其中现有的抗癌疗法为全反式维甲酸(ATRA)或抗坏血酸。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚，
申请(专利权)人：伊尔特，
类型：发明
国别省市：