金属离子增强砷的治疗作用的用途制造技术

本披露涉及砷化合物和金属离子的组合，该组合用作药物，其中该金属离子增强砷的治疗作用。用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】金属离子增强砷的治疗作用的用途


[0001]本专利技术涉及医学领域并且基于以下出乎意料的发现：通过施用二价金属离子、尤其是Cu
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离子可以增强砷的治疗作用。

技术介绍

[0002]砷的治疗用途和可能的作用机制
[0003]两千多年来，砷化合物作为传统药物在世界多地广泛用于治疗各种疾病，如银屑病、梅毒、或风湿性关节炎。在这些药剂的悠久历史中，已经开发并使用了许多不同的砷制剂。例如，含有1％亚砷酸钾(KAsO2)的福勒氏溶液多年来一直被指定为治疗白血病的药物，甚至被指定为滋补品。
[0004]一些砷化合物具有明显的毒性和致癌性，具有如肝硬化、特发性门静脉高压、膀胱癌、和皮肤癌的副作用。然而，最近人们重新发现并配制了几种砷化合物用以治疗不同的疾病，如癌症。
[0005]特别地，三氧化二砷(As2O3，在本文中也称为“ATO”)是最有效的新型抗癌(“抗肿瘤”或“细胞毒性”)药剂之一。ATO已被美国FDA批准用于治疗对“一线”药剂(即全反式视黄酸(ATRA))具有抗性的急性早幼粒细胞白血病(APL)。已经发现三氧化二砷诱导癌细胞发生细胞凋亡。
[0006]三氧化二砷也是已知的或目前正在研究的作为针对其他疾病(如自身免疫性疾病)的药剂。
[0007]Bob
é
等人(Blood[血液],108,13,p3967
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3975,2006)研究了三氧化二砷在系统性红斑狼疮小鼠模型中的作用。As2O3通过预防幼鼠发展出综合征和近完全逆转老年动物已形成的疾病，显著延长了MRL/lpr小鼠的存活。作者们提出，这种化合物可用于治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮。
[0008]在US 8,394,422中，Chelbi
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Alix和Bob
é
提出三氧化二砷可用于治疗自身免疫性疾病和/或炎症性疾病。
[0009]Kavian等人(J Immunol[免疫学杂志].2012；188(10):5142
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9)报道了ATO在鼠类硬皮病GvHD中的成功使用。
[0010]最近，Maier等人(J.Immunol[免疫学杂志].2014年1月15日；192(2):763
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70)表明，砷化合物(包括FDA批准的抗癌治疗剂三氧化二砷)是半胱天冬酶
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1和先天性免疫响应(即白细胞介素1
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β)的强效抑制剂，并因此具有治疗自身免疫性障碍的炎症性组分的潜力。此外，Li等人示出了三氧化二砷改善类风湿性关节炎患者的Treg和T17平衡，因此是一种潜在的有用的免疫调节剂(Int.Immunopharmacology[国际免疫药理学],2019,Arsenic trioxide improves Treg and Th17 balance by modulating STAT3 inrheumatoid arthritis patients[三氧化二砷通过调节STAT3改善初治类风湿性关节炎患者的Treg和Th17平衡])。
[0011]先前报道了As2O3诱导的APL细胞分化是由于As2O3与PML
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RARα融合蛋白RING指
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B
盒
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卷曲螺旋(RBCC)结构域中的锌指的半胱氨酸残基直接结合而发生的，从而导致SUMO化/泛素化增强，并且接着导致PML
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RARα融合蛋白的降解增强，促进细胞分化而导致临床缓解(Zhang等人,Science[自然].2010；328(5975):240
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3；Chen等人,Blood[血液].2011年6月16日；117(24):6425
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37)。然而，尽管解释了砷在这种罕见癌症中的有益作用，但这并不是明确的普遍现象，不可用来解释As在其他癌症性病症中的作用，在这些其他癌症性病症中，对As的功效进行了检测(并且现在仍在进行检测)(如clinicaltrials.gov所报告，到2019年，正在或已经进行的砷化合物的临床试验超过100个)，也不可用来解释As在自身免疫性疾病或移植物抗宿主病中的作用。
[0012]为了解释最近观察到的、As对免疫系统的有益作用，提出了一种新的作用机制。实际上，越来越清楚的是，许多细胞类型体外(细胞系或原代培养物，正常的或患病的)和体内(自身免疫性疾病的动物模型)暴露于As的主要后果之一是诱导特定细胞死亡，这种死亡通常是通过各种促凋亡程序的刺激(虽然通常是假设)，预期导致细胞亚群的变化，通常伴有细胞因子水平减少和修饰的细胞间通讯。
[0013]其中一个主要假设是一些氧化应激途径被激活，产生ROS(有时有趣的是观察到不受常见抗氧化剂(如N
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乙酰半胱氨酸
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NAC)的抑制)，导致谷胱甘肽消耗和其他细胞应激诱导过程，从而导致细胞死亡，尤其是在病理性免疫激活的细胞中导致细胞死亡(例如，参见Bob
é
等人2006,同上，和Kavian等人,同上，表明浆细胞样树突状细胞死亡)。
[0014]为了进一步了解砷的抗肿瘤机制，Zhang等人(PNAS[美国科学院院报]2015；第112卷,第49期)利用人类蛋白组微阵列鉴定了砷结合蛋白。他们鉴定出360种砷结合蛋白，并发现糖酵解的蛋白高度富集。他们提出，一般的糖酵解、特别是糖酵解途径的限速酶己糖激酶
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2在介导砷的抗癌活性中起关键作用。
[0015]此外，已报道砷靶向Pin1，Pin1被描述为癌症和其他疾病的关键“驱动者”和独特的药物靶标。Kozono等人提出，通过Pin1的直接可逆抑制，临床安全剂量的ATO和ATRA共同阻断多种癌症驱动途径，因此它们的组合为对抗乳腺癌和其他癌症提供了有吸引力的方法(Nat Commun[自然通讯].2018年8月9日；9(1):3069)。
[0016]然而，As的一种或多种详细作用机制远未完全阐明。
[0017]砷的常见不良作用
[0018]As2O3是药理活性化合物，在高浓度或长期暴露时具有高度毒性特性。
[0019]有趣的是，急性早幼粒细胞白血病(获得FDA和EMA授权)和SLE(2a期；已终止)或GvHDc(2期，正在进行)的治疗仅对通常采用的静脉内(IV)剂量(在一到两个(有时长达五个)月的IV治疗时间段内，0.15mg/kg/天)产生可逆的不良作用(AE)。
[0020]这些AE是对患者健康状况的潜在重要威胁，最不受欢迎的是心脏QT增宽的短暂增加，可能与血液电解质水平的变化和肝脏肝酶释放增加一起出现。这些AE受到仔细监测，基本上是可逆的——但需要暂停治疗几天——发生在很大比例的患者中。典型地，即使在严格的纳入/排除规则下招募患者，仍有约三分之一的患者会发生AE。
[0021]因此，仍然需要减少向用三氧化二砷或其他砷剂治疗的患者施用的砷的量，以减少药理活性成分(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，该组合物包含砷化合物和金属离子，该金属离子选自由Cu
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、Au
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、Fe
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、Zn
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、Mn
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、Mg
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以及它们的混合物组成的组，该组合物用作药物，其中所述组合物经配制，每日剂量中As元素的量在0.1μmol/kg与1.6μmol/kg之间。2.如权利要求1所述的组合物，其中该砷化合物选自由以下组成的组：As2O3、AsI3、As2O5、As4O6、As2S2、As2S3、As2S5、As4S4以及它们的混合物，优选三氧化二砷、三碘化砷或五氧化二砷。3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中这些Cu
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离子呈盐的形式，所述盐选自由硫酸铜和氯化铜(II)组成的组。4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，该组合物经配制，每日剂量包含0.01至0.15mg/kg/天的三氧化二砷。5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，该组合物经配制，每日剂量包含0.05μmol/kg至10μmol/kg的Cu
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、优选地0.06μmol/kg至2μmol/kg的Cu
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、更优选地0.3μmol/kg至1.1μmol/kg的Cu
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。6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，该组合物用于治疗选自由肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病和各种形式的多发性硬化(MS)以及相关的综合征组成的组的疾病。7.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，该组合物用于治疗选自由以下组成的组的疾病：急性早幼粒细胞白血病、系统性红斑狼疮(SLE)、各种形式的多发性硬化(MS)以及相关的综合征、干燥综合征、类风湿性关节炎、克罗恩病、慢性移植物抗宿主病(GvHD)、髓细胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、恶性胶质瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、以及肝癌、乳腺癌和前列腺癌。8.一种Cu
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盐和砷化合物的组合物，该组合用于治疗选自由肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病和各种形式的多...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：麦德赛尼克公司，
类型：发明
国别省市：