金属离子增强砷的治疗作用的用途制造技术

本发明专利技术涉及砷化合物和金属离子的组合，该组合用作药物，其中该金属离子增强砷的治疗作用

【技术实现步骤摘要】
金属离子增强砷的治疗作用的用途
[0001]本申请是申请号为
202080040613.1(PCT/EP2020/064189)、
申请日为
2020
年5月
20
日
、
专利技术名称为“金属离子增强砷的治疗作用的用途”的中国专利申请的分案申请
。


[0002]本专利技术涉及医学领域并且基于以下出乎意料的发现：通过施用二价金属离子
、
尤其是
Cu
2+
离子可以增强砷的治疗作用
。

技术介绍

[0003]砷的治疗用途和可能的作用机制
[0004]两千多年来，砷化合物作为传统药物在世界多地广泛用于治疗各种疾病，如银屑病
、
梅毒
、
或风湿性关节炎
。
在这些药剂的悠久历史中，已经开发并使用了许多不同的砷制剂
。
例如，含有1％亚砷酸钾
(KAsO2)
的福勒氏溶液多年来一直被指定为治疗白血病的药物，甚至被指定为滋补品
。
[0005]一些砷化合物具有明显的毒性和致癌性，具有如肝硬化
、
特发性门静脉高压
、
膀胱癌
、
和皮肤癌的副作用
。
然而，最近人们重新发现并配制了几种砷化合物用以治疗不同的疾病，如癌症
。
[0006]特别地，三氧化二砷
(As2O3，在本文中也称为“ATO”)
是最有效的新型抗癌
(“抗肿瘤”或“细胞毒性”)
药剂之一
。ATO
已被美国
FDA
批准用于治疗对“一线”药剂
(
即全反式视黄酸
(ATRA))
具有抗性的急性早幼粒细胞白血病
(APL)。
已经发现三氧化二砷诱导癌细胞发生细胞凋亡
。
[0007]三氧化二砷也是已知的或目前正在研究的作为针对其他疾病
(
如自身免疫性疾病
)
的药剂
。
[0008]Bob
é
等人
(Blood[
血液
],108,13,p3967
‑
3975,2006)
研究了三氧化二砷在系统性红斑狼疮小鼠模型中的作用
。As2O3通过预防幼鼠发展出综合征和近完全逆转老年动物已形成的疾病，显著延长了
MRL/lpr
小鼠的存活
。
作者们提出，这种化合物可用于治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮
。
[0009]在
US 8,394,422
中，
Chelbi
‑
Alix
和
Bob
é
提出三氧化二砷可用于治疗自身免疫性疾病和
/
或炎症性疾病
。
[0010]Kavian
等人
(J Immunol[
免疫学杂志
].2012
；
188(10):5142
‑
9)
报道了
ATO
在鼠类硬皮病
GvHD
中的成功使用
。
[0011]最近，
Maier
等人
(J.Immunol[
免疫学杂志
].2014
年1月
15
日；
192(2):763
‑
70)
表明，砷化合物
(
包括
FDA
批准的抗癌治疗剂三氧化二砷
)
是半胱天冬酶
‑1和先天性免疫响应
(
即白细胞介素1‑
β
)
的强效抑制剂，并因此具有治疗自身免疫性障碍的炎症性组分的潜力
。
此外，
Li
等人示出了三氧化二砷改善类风湿性关节炎患者的
Treg
和
T17
平衡，因此是一种潜在的有用的免疫调节剂
(Int.Immunopharmacology[
国际免疫药理学
],2019,Arsenic trioxide improves Treg and Th17 balance by modulating STAT3 in treatment
‑
rheumatoid arthritis patients[
三氧化二砷通过调节
STAT3
改善初治类风湿性关节炎患者的
Treg
和
Th17
平衡
])。
[0012]先前报道了
As2O3诱导的
APL
细胞分化是由于
As2O3与
PML
‑
RAR
α
融合蛋白
RING
指
‑
B
盒
‑
卷曲螺旋
(RBCC)
结构域中的锌指的半胱氨酸残基直接结合而发生的，从而导致
SUMO
化
/
泛素化增强，并且接着导致
PML
‑
RAR
α
融合蛋白的降解增强，促进细胞分化而导致临床缓解
(Zhang
等人
,Science[
自然
].2010
；
328(5975):240
‑3；
Chen
等人
,Blood[
血液
].2011
年6月
16
日；
117(24):6425
‑
37)。
然而，尽管解释了砷在这种罕见癌症中的有益作用，但这并不是明确的普遍现象，不可用来解释
As
在其他癌症性病症中的作用，在这些其他癌症性病症中，对
As
的功效进行了检测
(
并且现在仍在进行检测
)(
如
clinicaltrials.gov
所报告，到
2019
年，正在或已经进行的砷化合物的临床试验超过
100
个
)
，也不可用来解释
As
在自身免疫性疾病或移植物抗宿主病中的作用
。
[0013]为了解释最近观察到的
、As
对免疫系统的有益作用，提出了一种新的作用机制
。
实际上，越来越清楚的是，许多细胞类型体外
(
细胞系或原代培养物，正常的或患病的
)
和体内
(
自身免疫性疾病的动物模型
)
暴露于
As
的主要后果之一是诱导特定细胞死亡本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种组合物在制备药物中的用途，所述组合物包含砷化合物和
Cu
2+
离子，其中所述药物用于治疗选自由自身免疫性疾病
、
炎症性疾病和各种形式的多发性硬化
(MS)
以及相关的综合征组成的组的疾病，其中该砷化合物选自由以下组成的组：
As2O3、AsI3、As2O5、As4O6、As2S2、As2S3、As2S5、As4S4以及它们的混合物
。2.
如权利要求1所述的用途，其中所述砷化合物是三氧化二砷或三碘化砷
。3.
如权利要求1所述的用途，其中所述药物经配制以使得每日剂量包含
0.01
至
0.10mg/kg/
天的三氧化二砷
。4.
如权利要求1所述的用途，其中所述
Cu
2+
离子呈盐的形式，所述盐选自由硫酸铜和氯化铜
(II)
组成的组
。5.
如权利要求1所述的用途，其中所述药物被配制成每日剂量包含
0.05
μ
mol/kg
至
10
μ
mol/kg
的
Cu
2+
的形式
。6.
如权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗选自由以下组成的组的疾病：系统性红斑狼疮
(SLE)
；急性播散性红斑狼疮；白塞病；幼年型关节炎；菲
‑
勒
‑
赖三氏综合征
(Fiessinger
‑
Leroy
‑
Reiter syndrome)
；痛风；骨关节病；多发性肌炎；心肌炎；自身免疫性类风湿性关节炎
(RA)
；系统性血管炎；胰岛素依赖型糖尿病
(IDDM)
；
I
型糖尿病；炎症性肠病
(IBD)
；乳糜泻；自身免疫性甲状腺疾病；氏综合征；自身免疫性胃炎；溃疡性结肠炎；克罗恩病；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；原发性硬化性胆管炎；皮肤自身免疫性疾病；自身免疫性扩张型心肌病；各种形式的多发性硬化
(MS)
和其他脱髓鞘疾病；干燥综合征；重症肌无力
(MG)
；血管炎；大动脉炎；韦格纳肉芽肿；再生障碍性贫血；与非肿瘤淋巴增生相关的任何疾病；
B
淋巴细胞淋巴瘤；西蒙德综合征
(Simmonds'syndrome)
；亚急性甲状腺炎和桥本病；
Addison
氏病；肌肉的自身免疫性疾病，自身免疫性神经肌肉障碍，如强直性脊柱炎
、
多发性硬化
、
其多种形式包括儿科综合征和急性播散性脑炎；免疫介导的神经病；自身免疫性睾丸疾病
、
自身免疫性卵巢疾病
、
自身免疫性葡萄膜炎
、
格雷夫斯病
、
银屑病
、
强直性脊柱炎
、
艾迪生病
、
桥本甲状腺炎
、
特发性血小板减少性紫癜
、
自身免疫性肺病如韦格纳病和许...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：麦德赛尼克公司，
类型：发明
国别省市：