【技术实现步骤摘要】
药物递送载体和使用其共递送多种治疗剂的药物制剂
[0001]本专利技术涉及药物递送载体、使用所述药物递送载体来制备药物制剂的方法、以及由此制备的药物制剂。具体地，本专利技术的药物递送载体包含穿膜肽修饰的阳离子脂质体和阳离子材料，其中穿膜肽修饰的阳离子脂质体包含与聚乙二醇磷脂共价键合的穿膜肽。使用本专利技术的药物递送载体能够制备共递送多种治疗剂的药物制剂，所述药物制剂的粒径介于50nm至300nm，稳定性好，能够将多种治疗剂同时递送至相同的病灶部位，使多种治疗剂发挥协同的治疗作用，显著提高了治疗效果。
技术介绍
[0002]穿膜肽(cell-penetrating peptide，CPP)是一种生理条件下带正电荷的短肽，能够共价或非共价连接基因、多肽和蛋白质等药物分子，并将药物分子递送至细胞内或携载药物分子穿透生物膜屏障。但是，单个穿膜肽携载药物分子的能力非常有限，这导致穿膜肽与药物分子所形成的复合物粒径较大且稳定性差。
[0003]此外，现有技术中递送药物分子(如，基因、多肽和蛋白质等药物分子)的载体如脂质体存在不易穿透生物膜屏障、递送效率低而且疗效不理想等问题。在脂质体的研究领域，如何改善脂质体穿透生物膜屏障的能力，并利用脂质体同时包载多种不同的治疗药物，更高效地递送多种药物分子至相同的病灶部位，发挥多种药物的协同作用、提高疾病的治疗效果仍然是一个巨大的挑战。
[0004]因此，本领域仍需要新的利用穿膜肽的药物递送载体，用于共递送多种治疗剂，并在多种治疗剂同时递送至相同的病灶部位后，治疗剂发挥协同作...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种用于共递送多种治疗剂的药物制剂，其是使用药物递送载体制备的药物制剂，其中所述药物递送载体包含穿膜肽修饰的阳离子脂质体和阳离子材料，其中穿膜肽修饰的阳离子脂质体包含与聚乙二醇磷脂共价键合的穿膜肽，所述穿膜肽是具有下述氨基酸序列的penetratin或penetratin的衍生物：RX1IKIWFX2X3RRMKWKK其中，X1、X2和X3独立地选自天然来源的氨基酸谷氨酰胺(Q)、天冬酰胺(N)、丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、脯氨酸(P)、苯丙氨酸(F)、色氨酸(W)、甲硫氨酸(M)和非天然来源的氨基酸α-氨基丁酸、α-氨基戊酸、α-氨基己酸、α-氨基庚酸，例如，X1、X2和X3独立地选自疏水性氨基酸；所述阳离子材料选自带正电的多聚氨基酸、PEI、penetratin或penetratin的衍生物、PAMAM，所述多种治疗剂包含至少一种非核酸治疗剂和至少一种核酸治疗剂，其中，通过将药物递送载体中包含的阳离子材料和至少一种核酸治疗剂混合形成阳离子材料-至少一种核酸治疗剂的物理复合物；通过将阳离子脂质体的膜材料和至少一种非核酸治疗剂制备包载了至少一种非核酸治疗剂的脂质体；将所述阳离子材料-至少一种核酸治疗剂的物理复合物与所述包载了至少一种非核酸治疗剂的脂质体混合制备脂质复合物；将所述脂质复合物进行穿膜肽修饰来制备所述药物制剂，例如将所述脂质复合物与聚乙二醇化(PEG化)磷脂和与穿膜肽共轭的聚乙二醇磷脂混合进行穿膜肽修饰来制备所述药物制剂；或者其中，通过将药物递送载体中包含的阳离子材料和至少一种核酸治疗剂混合形成阳离子材料-至少一种核酸治疗剂的物理复合物；通过将穿膜肽修饰的阳离子脂质体的所有膜材料和至少一种非核酸治疗剂制备包载了至少一种非核酸治疗剂的脂质体；将所述阳离子材料-至少一种核酸治疗剂的物理复合物与所述包载了至少一种非核酸治疗剂的脂质体混合制备所述药物制剂。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中至少一种核酸治疗剂选自质粒DNA、RNA如小干扰RNA(siRNA)、miRNA、有义RNA、反义寡核苷酸(ASO)、适配体(aptamers)、核酶等的核酸治疗剂，例如，所述核酸治疗剂是针对脑部疾病例如脑部肿瘤(例如，脑胶质瘤)的RNA，如，针对c-myc的siRNA；其中至少一种非核酸治疗剂选自化疗剂，例如，铂类药物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、紫杉烷类药物(例如，紫杉醇、多西他赛(DTX))、依托泊苷、伊立替康、培美曲塞、吉西他滨、美法伦、卡莫司汀(BCNU)、阿霉素(DOX)、硼替佐米、甲氨蝶呤、伊马替尼、博来霉素、长春花生物碱类(例如，长春花碱)。3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，所述药物制剂中非核酸治疗剂(例如，化疗药)与阳离子脂质体中的阳离子脂质(例如，DOTAP)的摩尔比为约1:1500至2000:1，例如，约1:1200、1:1000、1:500、1:200、1:100、1:5、5:1、100:1、200:1、500:1、1000:1、1200:1、1400:1、1600:1、1800:1；优选地约1:1000至2000:1，进一步优选地约1:500至500:1；所述药物制剂
中阳离子材料(例如，寡聚精氨酸)和核酸治疗剂的电荷比介于1:1至30:1，例如，1:1、5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1；且阳离子脂质体与核酸治疗剂的电荷比介于1:1至30:1，例如，2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、8:1、10:1、12:1。4.根据权利要求1－3中任一项所述的药物制剂，其中所述阳离子脂质体包含如下膜材料：(i)阳离子脂质，例如但不限于：1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(DOTMA)；二甲基双十八烷基铵(DDAB)；1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)；1,2-二油酰基-3-二甲基铵-丙烷(DODAP)；1,2-二酰氧基-3-二甲基铵丙烷；1,2-二烷氧基-3-二甲基铵丙烷；双十八烷基二甲基氯化铵(DODAC)；1,2-二肉豆蔻酰氧基丙基-1,3-二甲基羟乙基铵(DMRIE)和2,3-二油酰氧基-N-[2(精胺甲酰胺)乙基]-N,N-二甲基-1-丙烷三氟乙酸铵(DOSPA)和它们的任意组合；优选地为DOTMA、DOTAP、DODAC和DOSPA；最优选地为DOTAP；(ii)非阳离子脂质，例如但不限于：1,2-二-(9Z-十八酰基)-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1
’-
rac-甘油)(DOPG)及其组合；优选地为DOPE和/或DOPC；最优选地为DOPE；(iii)胆固醇；所述穿膜肽修饰是用膜材料聚乙二醇化(PEG化)的磷脂和与穿膜肽共轭的聚乙二醇磷脂修饰，所述磷脂例如是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和鞘磷脂，所述聚乙二醇(PEG)是长度高达10kDa的聚乙二醇链，例如，1kDa、2kDa、3kDa、4kDa、5kDa、6kDa、7kDa、8kDa、9kDa、10kDa、以及它们之间的任何值的聚乙二醇链；优选地，所述PEG化磷脂是聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)和其衍生物甲氧基-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE))，所述与穿膜肽共轭的聚乙二醇磷脂是例如Penetratin/Penetratin衍生物-PEG-DSPE；且所述PEG化磷脂和与穿膜肽共轭的聚乙二醇磷脂中的聚乙二醇链长不相等，其中与穿膜肽共轭的聚乙二醇磷脂中的聚乙二醇链较PEG化磷脂中的聚乙二醇链更长，例如，更长0.5kDa－5kDa之间，优选地更长0.75kDa－4kDa之间，更优选地更长1kDa－2kDa之间的任何值。5.根据权利要求1－4中任一项所述的药物制剂，其中阳离子脂质体包含如下膜材料：(i)DOTAP；(ii)DOPE；(iii)胆固醇；所述穿膜肽修饰是用(iv)mPEG
2000-DSPE和
89W
Penetratin-PEG
3400-DSPE修饰，优选地，所述(i):(ii):(iii):(iv)的摩尔比为约20－40:20－40:20－40:1－20，且
89W
Penetratin-PEG
3400-DSPE占(iv)中的约20％－80％摩尔比；例如，所述(i):(ii):(iii):(iv)的摩尔比为约27.0－31.6:27.0－31.6:31.6－39.6:1－10，且
89W
Penetratin-PEG
3400-DSPE占(iv)中的约20％－80％摩尔比；例如为约28.5:28.5:38:5，
89W
Penetratin-PEG
3400-DSPE占(iv)中的约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％摩尔比，例如
89W
Penetratin-PEG
3400-DSPE占(iv)中的约60％。6.根据权利要求1－5中任一项所述的药物制剂，其中阳离子脂质体包含如下膜材料：(i)DOTAP；(ii)DOPE；(iii)胆固醇；所述穿膜肽修饰是用(iv)mPEG
2000-DSPE和
89W
Penetratin-PEG
3400-DSPE修饰，所述(i):(ii):(iii):(iv)的摩尔
比为约28.5:28.5:38:5，且
89W
Penetratin-PEG
3400-DSPE占(iv)中的约60％摩尔比；所述药物制剂中非核酸治疗剂(例如，化疗药，...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏刚，胡杨，江宽，王勇，越仮良树，
申请(专利权)人：JSR株式会社，
类型：发明
国别省市：
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