具有抗肿瘤活性的生物碱、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及合成生物碱的技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的生物碱、其制备方法及其应用，所述生物碱的分子结构如H

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤活性的生物碱、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及合成生物碱的
，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的生物碱、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]生物碱是天然产物中的一大类，也是结构种类最为复杂、生物活性最为多样的天然产物类别。天然产物一直以来都是世界各国有机化学家最热门的研究领域之一。如今，越来越多的新方法以及合成手段的发现与应用促进了天然产物的合成，如Heck偶联、Suzuki偶联、Shapless不对称环氧化等等。天然产物的合成根据其来源，可以分为萜类、甾体、芳香类(简单苯丙素类，木脂素类，黄酮类)和生物碱类的合成等，其中生物碱广泛存在于动植物、细菌、真菌等微生物的代谢产物和次级代谢产物中，并且具有多样的生物活性。
[0003]石蒜科植物生物碱成分的药理活性研究表明其具有包括中枢神经系统作用、心血管系统作用、抗肿瘤、抗病毒等在内的广泛的药理活性。其中，加兰他敏(Galantamine)是用于临床的最典型的石蒜科生物碱。刺桐科生物碱主要来源于豆科(Leguminosa)中的刺桐(Erythrina)属植物，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有抗肿瘤活性的生物碱，其特征在于：所述生物碱的分子结构如H
‑
1至H
‑
14所示的任意一个：2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的生物碱，其特征在于：所述生物碱H
‑
1至H
‑
14中的任意一种对前列腺癌细胞LNcaP、人乳腺癌细胞MCF
‑
7、人子宫颈鳞癌细胞SiHa、人前列腺癌细胞PC
‑
3中的至少一种具有抑制作用。3.一种如权利要求1或2中所述的具有抗肿瘤活性的生物碱的制备方法，其特征在于：A、当生物碱为H
‑
2时，其制备方法包括以下步骤：A1、将化合物5 1,3
‑
苯并二恶英
‑5‑
基甲醇溶于有机溶剂中，0
‑
4℃下避光条件下，按照1,3
‑
苯并二恶英
‑5‑
基甲醇与N
‑
溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1.5:1分批加入N
‑
溴代琥珀酰亚胺，0
‑
4℃搅拌均匀后，转至室温搅拌至反应完全，除去反应液中的有机溶剂，提纯后将产物溶于有机溶剂中，加入硅藻土，然后按照产物与氯铬酸吡啶的摩尔比为1：0.06加入氯铬酸吡啶，室温搅拌至反应完全，除去反应液中有机溶剂，提纯，得中间产物，将所述中间产物溶于四氢呋喃中，再加入乙腈和水，然后加入亚氯酸钠、磷酸二氢钠及双氧水，室温搅拌至反应完全，萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠或氯化钾溶液洗，将有机相除去水和有机溶剂，得化合物6 C8H5BrO4，中间产物、亚氯酸钠、磷酸二氢钠的摩尔比1：2：1；A2、取制备的C8H5BrO4溶于有机溶剂中，加入无水DMF，然后按照C8H5BrO4与氯化亚砜的摩尔比为1:1.2加入氯化亚砜，50
‑
70℃回流搅拌至反应完全，旋干后加入有机溶剂溶解；A3、按照摩尔比为1：6：0.1将化合物4 C
11
H
15
NO3、三乙胺及4
‑
二甲氨基吡啶溶于有机溶剂，按照反应物摩尔比为1：1
‑
2将步骤A2所得含产物的溶液滴加到上述溶液中，室温搅拌至反应完全，除去反应液中有机溶剂后提纯，得白色固体酰胺化产物；A4、按照质量比为5
‑
6:1将取所得酰胺化产物和偶氮二异丁腈溶于苯中，其中偶氮二异
丁腈的浓度为1mg/ml，然后加入苯体积6
‑
7倍的三丁基锡氢，脱气，在110
‑
120℃下回流搅拌至反应完全，再加入饱和氯化钠或氯化钾溶液淬灭，萃取水相后，合并有机相，用饱和氯化钠或氯化钾溶液洗，将有机相除去水和有机溶剂后提纯，得白色固体化合物7 C
19
H
19
NO6；A5、取制备的C
19
H
19
NO6溶于无水四氢呋喃中，0
‑
4℃条件下加入甲硼烷，C
19
H
19
NO6与甲硼烷的摩尔比为1：1.5，然后在110
‑
120℃下回流搅拌至反应完全，然后冷却至0
‑
4℃，加入甲醇淬灭，除去反应液中有机溶剂，提纯，得到产物H
‑
2；B、当生物碱为H
‑
1时，制备方法包括如下步骤：B1、制备产物H
‑
2B2、取产物H
‑
2溶于氯化甲酸甲酯中，再加入三氯甲烷、四氢呋喃，然后50
‑
60℃下进行微波反应，反应至完全，得到产物H
‑
1；其中氯化甲酸甲酯、三氯甲烷、四氢呋喃的体积比为3:2:2，产物H
‑
2溶于氯化甲酸甲酯的浓度为33.33mg/ml；C、当生物碱为H
‑
3时，制备方法包括以下步骤：C1、取化合物1 N
‑
叔丁氧羰基
‑
N
‑
甲乙二胺溶于四氢呋喃中，(
‑
50)
‑
(
‑
60)℃条件下，加入正丁基锂，搅拌至反应完全，得溶液A；取丁烯酸溶于四氢呋喃中，(
‑
20)
‑
0℃条件下，加入N
‑
甲基吗啉，然后缓慢加入氯甲酸异丁酯，搅拌至反应液变成白色浑浊状，在惰性气体保护条件下，过滤除去白色不溶物，得溶液B；将溶液A在(
‑
50)
‑
(
‑
60)℃条件下缓慢加入到溶液B中，搅拌至反应完全，然后停反应，加入饱和氯化铵淬灭，萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠或氯化钾溶液洗，将有机相除去水和有机溶剂后得黄色油状物，将该油状物室温静置自发发生分子内D
‑
A反应，提纯，得化合物2 C
13
H
17
NO4，其中N
‑
叔丁氧羰基
‑
N
‑
甲乙二胺、正丁基锂、丁烯酸、N
‑
甲基吗啉、氯甲酸异丁酯的摩尔比为1:(10
‑
20):1:(100
‑
1000):(100
‑
1000)；C2、取制备的C
13
H
17
NO4溶于丙酮中，0
‑
4℃条件下，加入无水氯化亚锡，C
13
H
17
NO4和氯化亚锡的摩尔比为10：1，搅拌均匀后，升温至室温下搅拌至反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，将反应液中有机溶剂旋干，用乙酸乙酯或二氯甲烷重新溶解分液，萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠或氯化钾溶液洗，将有机相除去水和有机溶剂后提纯得化合物3 C
16
H
23
NO5；C3、取制备的C
16
H
23
NO5溶于无水乙腈中，0
‑
4℃条件下，加入无水高氯酸镁，C
16
H
23
NO5和高氯酸镁的摩尔比为10：1，0
‑
4℃搅拌均匀后，升温至室温搅拌至反应完全，除去反应液中有机溶剂后提纯，得化合物4 C
11
H
15
NO3；C4、取C
11
H
15
NO3溶于无水二甲基甲酰胺中，在0
‑
4℃，将NaH加入其中，搅拌均匀后，加入溶解于四氢呋喃的胡椒素氧化成酸产物，继续搅拌至反应完全，将反应液倒入冰水中，萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠或氯化钾溶液洗，将有机相除去水和有机溶剂后提纯，得产物H
‑
3，其中C
11
H
15
NO3、氢化钠、胡椒素氧化成酸产物的摩尔比为1：(1
‑
2)：(1
‑
2)；D、当生物碱为H
‑
4时，制备方法包括以下步骤：D1、制备产物H
‑
1；D2、取产物H
‑
1溶于乙醇或甲醇中，室温下加入37％甲醛溶液、钯碳，然后在1010kP
‑
2020kp压强下，室温反应至反应完全，过滤除去钯碳，滤渣用甲醇或乙醇溶液洗净，滤液旋干，提纯，得产物H
...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪学传，田甜，乔雪，
申请(专利权)人：西藏大学，
类型：发明
国别省市：