一种用于治疗肿瘤的药物组合及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗肿瘤的药物组合，包括：溶瘤病毒和Toll样受体激动剂，其中，所述溶瘤病毒为野生型单纯疱疹病毒或经基因工程改造的单纯疱疹病毒，所述Toll样受体激动剂为TLR3激动剂，肿瘤为眼内肿瘤，特别指葡萄膜黑色素瘤。通过将TLR3激动剂poly(I:C)与oHSV

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗肿瘤的药物组合及其应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤治疗领域，特别涉及一种基于Toll样受体激动剂的用于治疗眼内肿瘤的药物组合及其应用。

技术介绍

[0002]葡萄膜黑色素瘤(UM)是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，占所有癌症死亡的1％。UM来自葡萄膜中的黑色素细胞，包括眼睛前房的虹膜、睫状体和眼后房脉络膜。尽管局部治疗充分，但5年总生存率低于60％。其原因主要是UM的转移行为，最初是血行播散和转移至肝脏的倾向。一旦发生转移，预期寿命缩短至不到6个月。然而，传统疗法的5年生存率仍然很差。由于眼睛已被证明是一种特权免疫器官并为UM提供免疫逃逸机制，因此重新激活癌细胞中的免疫系统至关重要。
[0003]最近，临床前研究提出了溶瘤病毒在治疗UM方面的治疗意义。溶瘤腺病毒已被研究为一种新的治疗方法。然而，与其他溶瘤病毒相比，它的效果较差。还有研究表明高效溶瘤单纯疱疹病毒1型(oHSV
‑
1)作为UM治疗的新型治疗候选药物，参考文献：S.Liu,J.Zhang,S.Fang,Q.Zhang,G.Zhu,Y.Tian,M.Zhao,and F.Liu,Macrophage polarization contributes to the efficacy of an oncolytic HSV
‑
1targeting human uveal melanoma in a murine xenograft model.Exp Eye Res202(2021)108285.；S.Liu,J.Zhang,S.Fang,X.Su,Q.Zhang,G.Zhu,L.Zhu,M.Zhao,and F.Liu,Antitumor efficacy of oncolytic HSV
‑
1expressing cytosine deaminase is synergistically enhancedby DPD down
‑
regulation and EMT inhibition in uveal melanoma xenograft.Cancer Lett 495(2020)123
‑
134.；S.Liu,F.Liu,M.Zhao,and J.Zhang,Antitumor Efficacy of Oncolytic Herpes Virus Type 1Armed with GM
‑
CSF in Murine Uveal Melanoma Xenografts.Cancer Manag Res 12(2020)11803
‑
11812.。
[0004]以溶瘤单纯疱疹病毒作为病毒载体、插入有胞嘧啶脱氨酶(CD)或粒细胞
‑
巨噬细胞集落刺激因子(GM
‑
CSF)在内的重组病毒被证明对UM的治疗有效。溶瘤病毒载体缺失神经毒力基因ICP34.5和抗原呈递抑制剂ICP47，这种基因工程病毒能够激活免疫细胞并刺激全身抗肿瘤作用，参考文献：J.M.Markert,A.Malick,D.M.Coen,and R.L.Martuza,Reduction and elimination of encephalitis in an experimental glioma therapy model with attenuated herpes simplex mutants that retain susceptibility to acyclovir.Neurosurgery 32(1993)597
‑
603.；B.L.Liu,M.Robinson,Z.Q.Han,R.H.Branston,C.English,P.Reay,Y.McGrath,S.K.Thomas,M.Thornton,P.Bullock,C.A.Love,and R.S.Coffin,ICP34.5 deleted herpes simplex virus with enhanced oncolytic,immune stimulating,and anti
‑
tumour properties.Gene Ther 10(2003)292
‑
303.；R.Tomazin,N.E.van Schoot,K.Goldsmith,P.Jugovic,P.Sempe,K.Fruh,and D.C.Johnson,Herpes simplex virus type 2 ICP47 inhibits human TAP but notmouse TAP.J Virol 72(1998)2560
‑
3.。以前的研究表明HSV
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1感染导致星形胶质细胞中TLR3表达
的上调，参考文献：C.Farina,M.Krumbholz,T.Giese,G.Hartmann,F.Aloisi,and E.Meinl,Preferential expression and function of Toll
‑
like receptor 3 in human astrocytes.J Neuroimmunol 159(2005)12
‑
9.。但提高葡萄膜黑色素瘤患者的生存期始终是科学家们致力解决的问题，因此，迫切需要寻找新的治疗UM以延长患者生存期的方法。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种用于治疗肿瘤的药物组合，所述肿瘤为眼内肿瘤，特别指葡萄膜黑色素瘤。将TLR3激动剂与溶瘤病毒结合，重新激活TLR3介导的信号通路，提高了抗肿瘤能力和效果。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种用于治疗肿瘤的药物组合，包括：溶瘤病毒和Toll样受体激动剂，其中，所述溶瘤病毒为野生型单纯疱疹病毒或经基因工程改造的重组单纯疱疹病毒，所述肿瘤为眼内肿瘤，所述Toll样受体激动剂为TLR3激动剂。
[0007]本专利技术所述的溶瘤病毒是指对眼内肿瘤特别是葡萄膜黑色素瘤具有一定溶瘤作用且会下调TLR3表达的溶瘤病毒，比如可以是溶瘤性1型单纯疱疹病毒或在所述溶瘤性1型单纯疱疹病毒基础上进行基因工程改造后得到的重组病毒。溶瘤性1型单纯疱疹病毒缺失神经毒力基因ICP34.5和抗原呈递抑制剂ICP47；当然本专利技术的溶瘤病毒还可以是缺失神经毒力基因ICP34.5和抗原呈递抑制剂ICP47、但存在糖蛋白US11，且编码胞嘧啶脱氨酶的基因插入神经毒力基因ICP34.5位置的重组溶瘤单纯疱疹病毒等。
[0008]本专利技术所述的TLR3激动剂可以是市场有售的任何刺激TLR3表达的物质，也可以是通过基因编辑等手段刺激TLR3表达量上调的基因工具，该激动剂能够激活TLR3介导的信号通路。
[0009]在上述药物组合，作为一种优选实施方式，所述TLR3激动剂为poly(I:C)、RGC100、ARNAX本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗肿瘤的药物组合，包括：溶瘤病毒和Toll样受体激动剂，其中，所述溶瘤病毒为野生型单纯疱疹病毒或经基因工程改造的重组单纯疱疹病毒，所述Toll样受体激动剂为TLR3激动剂，所述肿瘤为眼内肿瘤。2.根据权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述溶瘤病毒为溶瘤性1型单纯疱疹病毒、或在所述溶瘤性1型单纯疱疹病毒基础上进行基因工程改造后得到的重组病毒。3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其特征在于，所述TLR3激动剂为poly(I:C)、RGC100、ARNAX中的至少一种。4.根据权利要求1
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3任一项所述的药物组合，其特征在于，所述眼内肿瘤为葡萄膜黑色素瘤。5.根据权利要求1
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3任一项所述的药物组合，其特征在于，所述药物组合以溶瘤病毒和Toll样受体激动剂的混合物的形式存在；优选地，所述药物组合还包括药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘思思，张俊文，刘福生，
申请(专利权)人：北京市神经外科研究所北京恒德康泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：