作为HPK1的降解剂的异双功能化合物制造技术

公开了包含HPK1配体、降解/破坏标签和连接基团的造血祖细胞激酶1(HPK1)降解/破坏化合物和在HPK1介导的疾病的治疗中使用此类化合物的方法。合物的方法。合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为HPK1的降解剂的异双功能化合物


[0001]本公开涉及降解和/或破坏造血祖细胞激酶1(HPK1)的二价化合物(例如，异双功能化合物)、包含一种或多种所述二价化合物的组合物、及其用于在有需要的受试者中治疗HPK1介导的疾病的使用方法。本公开还涉及用于设计此类二价化合物的方法。

技术介绍

[0002]与仅抑制目标酶的催化活性的传统酶抑制剂不同，异双功能化合物，也称为蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis
‑
targeted chimera，PROTAC)，除了抑制酶活性以外，还结合并诱导酶的降解，从而消除蛋白潜在的支架功能(scaffolding function)(Buckley和Crews，2014)。本文中公开的HPK1降解剂提供了治疗HPK1介导的疾病的新机理。此外，与抑制HPK1的催化活性相反，降解剂靶向HPK1以进行降解的能力有望克服耐药性，无论是由于先前治疗中使用的药物引起的耐药性或者是由基因突变、扩增或其它所引起的获得性耐药。
[0003]Lewis Thomas和Frank Macfarlane Burnet首先引入免疫系统持续监视宿主是否出现新生癌细胞并且在它们成为肿瘤之前将它们清除的概念(Burnet，1970)。虽然数条证据表明我们的免疫系统可以完成此类任务(Corthay，2014)，但是此类概念的最直接的支持来自靶向阻碍抗肿瘤免疫作用的抑制性分子的免疫肿瘤学药物的开发，使得免疫系统积极地参与并且清除先前难以治疗的癌症(Ribas和Wolchok，2018)。免疫检查点抑制剂方法的成功为如何可以激发耗竭的免疫系统以重新接触癌细胞提供了路线(roadmap)。该理论框架促进了对可以用作新型免疫检查点靶点的新型免疫检查点受体的探索。
[0004]造血祖细胞激酶1(HPK1，也称为MAP4K1)(T细胞抗原受体(TCR)信号转导通路的细胞内负调节因子)为Ste20丝氨酸/苏氨酸激酶的KHS亚家族的成员(Hu等人，1996；Kiefer等人，1996)。其为除了激酶结构域以外还包括富含脯氨酸的基序(proline
‑
rich motif)和C端香橼同源结构域(C
‑
terminal citron homology domain)的多模块结构域蛋白(multimodular
‑
domain protein)。这些额外的结构域表明HPK1可以执行除了其激酶功能以外的功能。在所检查的所有胚胎组织中均检测到HPK1转录物，但是其表达谱在新生儿出生后第1天转变为造血细胞限制模式(hematopoietic cell
‑
restricted pattern)(Kiefer等人，1996)，引起HPK1可以在造血细胞中执行特定功能的猜测。该胞质Ste20激酶被募集至TCR复合物(Ling等人，2001)并且在TCR参与时诱导其激酶活性(Liou等人，2000)。HPK1的过表达以激酶依赖性方式抑制TCR诱导的AP
‑
1依赖性基因转录的激活，表明需要HPK1的激酶活性来抑制Erk MAPK通路(Liou等人，2000)。认为这种Erk MAPK通路的阻断为负调节TCR诱导的IL
‑
2基因转录的抑制机理。

技术实现思路

[0005]本公开总体上涉及降解和/或破坏HPK1的二价化合物(例如，双功能化合物)并且涉及用于治疗HPK1介导的疾病(即，取决于HPK1、过表达HPK1、取决于HPK1活性、或包括相对
于相同物种和组织类型的野生型组织升高的HPK1活性水平的疾病)的方法。重要的是要注意，由于HPK1降解剂/破坏剂具有双重功能(酶抑制加蛋白降解/破坏)，因此本公开的二价化合物会是比目前可用的抑制HPK1的酶活性但是不影响HPK1蛋白水平的HPK1抑制剂显著更有效的治疗剂。本公开进一步提供用于鉴定如本文中所述的HPK1降解剂/破坏剂的方法。
[0006]更具体地，本公开提供包含缀合至降解/破坏标签的HPK1配体的二价化合物。
[0007]在一些方面，如下所示，HPK1降解剂/破坏剂具有“PI
‑
连接基团
‑
EL”的形式：
[0008][0009]其中PI(目标蛋白)包含HPK1配体(例如，HPK1抑制剂)并且EL(E3连接酶)包含降解/破坏标签(例如，E3连接酶配体)。以下说明示例性HPK1配体(PI)、示例性降解/破坏标签(EL)和示例性连接基团(连接基团)。
[0010]HPK1配体
[0011]在实施方案中，(HPK1)配体包括根据式1A的部分：
[0012][0013]其中，
[0014]二价化合物的“连接基团”部分连接至Z；
[0015]X选自O或S；[先前没有针对式1A进行定义；基于式1推定其是正确的][0016]R1、R2、R3、R4、R7和R8选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
11
、SR
11
、NR
11
R
12
、C(O)R
11
、C(O)OR
11
、C(O)NR
11
R
12
、S(O)R
11
、S(O)2R
11
、S(O)2NR
11
R
12
、NR
13
C(O)OR
11
、NR
13
C(O)R
11
、NR
13
C(O)NR
11
R
12
、NR
13
S(O)R
11
、NR
13
S(O)2R
11
、NR
13
S(O)2NR
11
R
12
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中
[0017]R
11
、R
12
和R
13
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下化合物组成的组：g.(Z)
‑
N
‑
(3
‑
(4
‑
(5
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑4‑
基)氨基)戊酰基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑5‑
((5
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑3‑
叉基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺(HC58
‑
38)；h.(Z)
‑
N
‑
(3
‑
(4
‑
(2
‑
((5
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑4‑
基)氨基)戊基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑5‑
((5
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑3‑
叉基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺(HC58
‑
75)；i.(Z)
‑
N
‑
(3
‑
(4
‑
(2
‑
((6
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑4‑
基)氨基)己基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑5‑
((5
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑3‑
叉基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺(HC58
‑
76)；和j.(Z)
‑
N
‑
(3
‑
(4
‑
(2
‑
((8
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑4‑
基)氨基)辛基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑5‑
((5
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑3‑
叉基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺(HC58
‑
78)。2.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下化合物组成的组：a.2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
((3
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
(2
‑
氟
‑6‑
甲氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑3‑
基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙基)氨基)异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮(HC90
‑
50)；和b.2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
(2
‑
氟
‑6‑
甲氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑3‑
基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑4‑
氧代丁基)氨基)异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮(HC90
‑
51)。3.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(HPK1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：其中PI包含HPK1配体并且EL包含降解/破坏标签，其中PI为选自由以下组成的组中的部分：(1)根据式1A的部分：其中，所述二价化合物的“连接基团”部分连接至Z；X选自O或S；[先前没有针对式1A进行定义；基于式1推定其是正确的]R1、R2、R3、R4、R7和R8选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
11
、SR
11
、NR
11
R
12
、C(O)R
11
、C(O)OR
11
、C(O)NR
11
R
12
、S(O)R
11
、S(O)2R
11
、S(O)2NR
11
R
12
、NR
13
C(O)OR
11
、NR
13
C(O)R
11
、NR
13
C(O)NR
11
R
12
、NR
13
S
(O)R
11
、NR
13
S(O)2R
11
、NR
13
S(O)2NR
11
R
12
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
11
、R
12
和R
13
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基，或者R
11
和R
12
、R
11
和R
13
、R
12
和R
13
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；R5和R6独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R
17
、R
18
、R
19
和R
20
在每次出现时独立地选自氢、卤素、CN、OH、NH2、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C8环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基、和任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基；m、n独立地选自0、1、2、3和4；和W、Q和Z在每次出现时独立地选自空、CO、CO2、CH2、NH、NH
‑
CO、CO
‑
NH、CH2‑
NH
‑
CO、CH2‑
CO
‑
NH、NH
‑
CO
‑
CH2、CO
‑
NH
‑
CH2、CH2‑
NH
‑
CH2‑
CO
‑
NH、CH2‑
NH
‑
CH2‑
NH
‑
CO、
‑
CO
‑
NH、CO
‑
NH
‑
CH2‑
NH
‑
CH2、CH2‑
NH
‑
CH2、CR
21
R
22
、C(O)NR
21
、C(S)NR
21
、O、S、SO、SO2、SO2NR
21
、NR
21
、NR
21
CO、NR
121
CONR
22
、NR
21
C(S)、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3‑
C
13
稠合的环烷基、任选取代的C3‑
C
13
稠合的杂环基、任选取代的C3‑
C
13
桥连的环烷基、任选取代的C3‑
C
13
桥连的杂环基、任选取代的C3‑
C
13
螺环烷基、和任选取代的C3‑
C
13
螺杂环基；其中R
21
和R
22
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基、和任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基。4.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(HPK1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：其中PI包含HPK1配体并且EL包含降解/破坏标签，其中PI为选自由以下组成的组中的部分：
(1)根据式3A的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R1或R3；X选自CR2或N；R1选自空、氢、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R7、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NR6R7、NR8C(O)OR6、NR8C(O)R6、NR8C(O)NR6R7、NR8S(O)R6、NR8S(O)2R6、NR8S(O)2NR6R7、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R6为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R2独立地选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR9、SR9、NR9R
10
、C(O)R9、C(O)OR9、C(O)NR9R
10
、S(O)R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R
10
、NR
11
C(O)OR9、NR
11
C(O)R9、NR
11
C(O)NR9R
10
、NR
11
S(O)R9、NR
11
S(O)2R9、NR
11
S(O)2NR9R
10
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R9、R
10
和R
11
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R9和R
10
、R9和R
11
、R
10
和R
11
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；Ar选自空、芳基和杂芳基，其各自被R3取代并且任选地被独立地选自以下取代基中的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
12
、SR
12
、NR
12
R
13
、OCOR
12
、OCO2R
12
、OCONR
12
R
13
、COR
12
、CO2R
12
、CONR
12
R
13
、SOR
12
、SO2R
12
、SO2NR
12
R
13
、NR
14
CO2R
12
、NR
14
COR
12
、NR
14
C(O)NR
12
R
13
、NR
14
SOR
12
、NR
14
SO2R
12
、NR
14
SO2NR
12
R
13
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
12
、R
13
和R
14
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的
C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
12
和R
13
、R
12
和R
13
与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；R3选自空、OR
15
、SR
15
、NR
15
R
16
、OC(O)R
15
、OC(O)OR
15
、OCONR
15
R
16
、C(O)R
15
、C(O)OR
15
、CONR
15
R
16
、S(O)R
15
、S(O)2R
15
、SO2NR
15
R
16
、NR
17
C(O)OR
15
、NR
17
C(O)R
15
、NR
17
C(O)NR
15
R
16
、NR
14
S(O)R
15
、NR
17
S(O)2R
15
、NR
17
S(O)2NR
15
R
16
、任选取代的C1‑
C8亚烷基、任选取代的C2‑
C8亚烯基、任选取代的C2‑
C8亚炔基、任选取代的C3‑
C8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
15
为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的C1‑
C8亚烷基、任选取代的C2‑
C8亚烯基、任选取代的C2‑
C8亚炔基、任选取代的C3‑
C8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R
16
和R
17
独立地选自任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C8环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
15
和R
16
、R
15b
和R
17
、R
16
和R
17
与它们所连接的原子一起形成3元至20元环烷基环或杂环基环。5.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(HPK1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：其中PI包含HPK1配体并且EL包含降解/破坏标签，其中PI为选自由以下组成的组中的部分：(1)根据式3B的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R1或R3；X选自CR2或N；R1和R3独立地选自空、氢、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R7、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NR6R7、NR8C(O)OR6、NR8C(O)R6、NR8C(O)NR6R7、NR8S(O)R6、NR8S(O)2R6、NR8S(O)2NR6R7、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳
基；其中R6为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R7和R8独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；R2独立地选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR9、SR9、NR9R
10
、C(O)R9、C(O)OR9、C(O)NR9R
10
、S(O)R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R
10
、NR
11
C(O)OR9、NR
11
C(O)R9、NR
11
C(O)NR9R
10
、NR
11
S(O)R9、NR
11
S(O)2R9、NR
11
S(O)2NR9R
10
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R9、R
10
和R
11
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R9和R
10
、R9和R
11
、R
10
和R
11
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；每个R4独立地选自空、氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
18
、SR
18
、NR
18
R
19
、OCOR
18
、OCO2R
18
、OCONR
18
R
19
、COR
18
、CO2R
18
、CONR
18
R
19
、SOR
18
、SO2R
18
、SO2NR
18
R
19
、NR
20
CO2R
18
、NR
20
COR
18
、NR
20
C(O)NR
18
R
19
、NR
20
SOR
18
、NR
20
SO2R
18
、NR7SO2NR5R6、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
18
、R
19
和R
20
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
18
和R
19
、R
18
和R
20
与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；并且n独立地选自0、1、2、3、4和5。6.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(HPK1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：其中PI包含HPK1配体并且EL包含降解/破坏标签，其中PI为选自由以下组成的组中的部分：
(1)根据式1的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分连接至R9；X选自O或S；Y选自O、S、NR
10
；其中R
10
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R1、R2、R3、R4、R7和R8选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
11
、SR
11
、NR
11
R
12
、C(O)R
11
、C(O)OR
11
、C(O)NR
11
R
12
、S(O)R
11
、S(O)2R
11
、S(O)2NR
11
R
12
、NR
13
C(O)OR
11
、NR
13
C(O)R
11
、NR
13
C(O)NR
11
R
12
、NR
13
S(O)R
11
、NR
13
S(O)2R
11
、NR
13
S(O)2NR
11
R
12
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
11
、R
12
和R
13
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基，或R
11
和R
12
、R
11
和R
13
、R
12
和R
13
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；R5和R6独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R9选自OR
14
、SR
14
、NR
14
R
15
、C(O)R
14
、C(O)OR
14
、C(O)NR
14
R
15
、S(O)R
14
、S(O)2R
14
、S(O)2NR
14
R
15
、NR
16
C(O)OR
14
、NR
16
C(O)R
14
、NR
16
C(O)NR
14
R
15
、NR
16
S(O)R
14
、NR
16
S(O)2R
14
、NR
16
S(O)2NR
14
R
15
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
14
为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的C1‑
C8亚烷基、任选取代的C2‑
C8亚烯
基、任选取代的C2‑
C8亚炔基、任选取代的C3‑
C8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R
15
和R
16
独立地选自任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C8环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
14
和R
15
、R
14
和R
16
、R
15
和R
16
与它们所连接的原子一起形成3元至20元环烷基环或杂环基环；(2)根据式1A的部分：其中，所述二价化合物的“连接基团”部分连接至Z；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义与式1相同；R
17
、R
18
、R
19
和R
20
在每次出现时独立地选自氢、卤素、CN、OH、NH2、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C8环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基、和任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基；m、n独立地选自0、1、2、3和4；和W、Q和Z在每次出现时独立地选自空、CO、CO2、CH2、NH、NH
‑
CO、CO
‑
NH、CH2‑
NH
‑
CO、CH2‑
CO
‑
NH、NH
‑
CO
‑
CH2、CO
‑
NH
‑
CH2、CH2‑
NH
‑
CH2‑
CO
‑
NH、CH2‑
NH
‑
CH2‑
NH
‑
CO、
‑
CO
‑
NH、CO
‑
NH
‑
CH2‑
NH
‑
CH2、CH2‑
NH
‑
CH2、CR
21
R
22
、C(O)NR
21
、C(S)NR
21
、O、S、SO、SO2、SO2NR
21
、NR
21
、NR
21
CO、NR
121
CONR
22
、NR
21
C(S)、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3‑
C
13
稠合的环烷基、任选取代的C3‑
C
13
稠合的杂环基、任选取代的C3‑
C
13
桥连的环烷基、任选取代的C3‑
C
13
桥连的杂环基、任选取代的C3‑
C
13
螺环烷基、和任选取代的C3‑
C
13
螺杂环基；其中R
21
和R
22
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基、和任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基；
(2)根据式1B的部分：其中X、Y、W、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R
17
、R
18
、R
19
和R
20
的定义与式1A相同；所述二价化合物的“连接基团”部分连接至末端N；m、n独立地选自0、1、2、3和4；R
23
和R
24
在每次出现时独立地选自氢、卤素、CN、OH、NH2、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C8环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基、和任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基；(3)根据式1C的部分：其中；X、Y、W、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
和R
23
的定义与式1B相同；所述二价化合物的“连接基团”部分连接至Z；m、n独立地选自0、1、2、3和4；Z独立地选自CR
25
或N；和R
25
独立地选自空、氢、C(O)R
26
、C(O)OR
26
、C(O)NR
26
R
27
、S(O)R
26
、S(O)2R
26
、S(O)2NR
26
R
27
、NR
28
C(O)OR
26
、NR
28
C(O)R
26
、NR
28
C(O)NR
26
R
27
、NR
28
S(O)R
26
、NR
28
S(O)2R
26
、NR
28
S(O)2NR
26
R
27
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元
环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
26
为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R
27
和R
28
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
26
和R
27
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环。7.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(HPK1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：其中PI包含HPK1配体并且EL包含降解/破坏标签，其中PI为选自由以下组成的组中的部分：(1)根据式2的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分连接至R1或R4；X选自CR5或N；R1和R2独立地选自空、氢、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R7、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NR6R7、NR8C(O)OR6、NR8C(O)R6、NR8C(O)NR6R7、NR8S(O)R6、NR8S(O)2R6、NR8S(O)2NR6R7、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R6为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R7和R8独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任
选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；和R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR9、SR9、NR
10
R
11
、C(O)R9、C(O)OR9、C(O)NR
10
R
11
、S(O)R9、S(O)2R9、S(O)2NR
10
R
11
、NR
12
C(O)OR
10
、NR9C(O)R
10
、NR9C(O)NR
10
R
11
、NR9S(O)R
10
、NR9S(O)2R
10
、NR9S(O)2NR
10
R
11
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R9、R
10
和R
11
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基，或R9和R
10
、R
10
和R
11
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；(2)根据式2A或式2B的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分连接至R1；R1、R2、R3和R5的定义与式2相同；Ar选自空、芳基和杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下取代基中的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
12
、SR
12
、NR
12
R
13
、OCOR
12
、OCO2R
12
、OCONR
12
R
13
、COR
12
、CO2R
12
、CONR
12
R
13
、SOR
12
、SO2R
12
、SO2NR
12
R
13
、NR
14
CO2R
12
、NR
14
COR
12
、NR
14
C(O)NR
12
R
13
、NR
14
SOR
12
、NR
14
SO2R
12
、NR
14
SO2NR
12
R
13
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
12
、R
13
和R
14
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
12
和R
13
、R
13
和R
14
与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环；(3)根据式2C或式2D的部分：
其中所述二价化合物的“连接基团”部分连接至R1；R1、R2、R3和R5的定义与式2相同；R
15
、R
16
、R
17
和R
18
独立地选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
19
、SR
19
、NR
20
R
21
、OCOR
19
、OCO2R
19
、OCONR
20
R
21
、COR
19
、CO2R
19
、CONR
20
R
21
、SOR
19
、SO2R
19
、SO2NR
20
R
21
、NR
19
CO2R
20
、NR
19
COR
20
、NR
19
C(O)NR
20
R
21
、NR
19
SOR
20
、NR
19
SO2R
20
、NR
19
SO2NR
20
R
21
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
19
、R
20
和R
21
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
19
和R
20
、R
20
和R
21
与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环；和R
15
和R
16
、R
16
和R
17
与它们所连接的原子一起形成任选取代的4元至20元环烷基环或杂环基环；(4)根据式2E或式2F的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分连接至R1；R1、R2、R3、R5、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
的定义与式2C和式2D相同，R
22
独立地选自氢、卤素、氧代基、芳基、CN、NO2、OR
23
、SR
23
、NR
24
R
25
、C(O)R
23
、C(O)OR
23
、C
(O)NR
24
R
25
、S(O)R
23
、S(O)2R
23
、S(O)2NR
24
R
25
、NR
24
C(O)OR
23
、NR
24
C(O)R
23
、NR
23
C(O)NR
24
R
25
、NR
24
S(O)R
23
、NR
24
S(O)2R
23
、NR
23
S(O)2NR
24
R2、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
23
、R
24
和R
25
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
23
和R
24
、R
23
和R
25
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；和R
15
和R
16
、R
16
和R
17
与它们所连接的原子一起形成任选取代的4元至20元环烷基环或杂环基环；(5)根据式2G或式2H的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分连接至R1；R1、R2、R3、R5、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
的定义与式2C和式2D相同，X为CO、CH2或SO2；n为0至1；R
26
和R
27
独立地选自氢、卤素、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
26
和R
27
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；和R
15
和R
16
、R
16
和R
17
与它们所连接的原子一起形成任选取代的4元至20元环烷基环或杂环基环；(6)根据式2K、式2L、式2M和式2N之一的部分：
其中所述二价化合物的“连接基团”部分连接至R9；R1、R2、R3、R5、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
的定义与式2C和式2D相同；n和m独立地选自1、2和3；R
28
、R
29
和R
30
独立地选自氢、卤素、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基，或R
29
和R
30
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；和R
15
和R
16
、R
16
和R
17
与它们所连接的原子一起形成任选取代的4元至20元环烷基环或杂环基环；(7)根据式2O或式2P的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分连接至Z；R1、R2、R3、R5、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
的定义与式2C和式2D相同；W、Q和Z在每次出现时独立地选自空、CO、CO2、CH2、NH、NH
‑
CO、CO
‑
NH、CH2‑
NH
‑
CO、CH2‑
CO
‑
NH、NH
‑
CO
‑
CH2、CO
‑
NH
‑
CH2、CH2‑
NH
‑
CH2‑
CO
‑
NH、CH2‑
NH
‑
CH2‑
NH
‑
CO、
‑
CO
‑
NH、CO
‑
NH
‑
CH2‑
NH
‑
CH2、CH2‑
NH
‑
CH2、CR
35
R
36
、C(O)NR
35
、C(S)NR
35
、O、S、SO、SO2、SO2NR
35
、NR
35
、NR
35
CO、NR
35
CONR
36
、NR
35
C(S)、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3‑
C
13
稠合的环烷基、任选取代的C3‑
C
13
稠合的杂环基、任选取代的C3‑
C
13
桥连的环烷基、任选取代的C3‑
C
13
桥连的杂环基、任选取代的C3‑
C
13
螺环烷基、和任选取代的C3‑
C
13
螺杂环基，其中R
35
和R
36
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基、和任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基；R
31
、R
32
、R
33
和R
34
独立地选自氢、卤素、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
31
和R
32
、R
33
和R
34
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；R
15
和R
16
、R
16
和R
17
与它们所连接的原子一起形成任选取代的4元至20元环烷基环或杂环基环；和m、n独立地选自0、1、2、3和4。8.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(HPK1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：其中PI包含HPK1配体并且EL包含降解/破坏标签，其中PI为选自由以下组成的组中的部分：(1)根据式3的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R1或R3；X选自CR2或N；R1和R3独立地选自空、氢、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R7、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NR6R7、NR8C(O)OR6、NR8C(O)R6、NR8C(O)NR6R7、NR8S(O)R6、NR8S(O)2R6、NR8S(O)2NR6R7、任选取代的C1‑
C8烷
基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R6为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R7和R8独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；R2独立地选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR9、SR9、NR9R
10
、C(O)R9、C(O)OR9、C(O)NR9R
10
、S(O)R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R
10
、NR
11
C(O)OR9、NR
11
C(O)R9、NR
11
C(O)NR9R
10
、NR
11
S(O)R9、NR
11
S(O)2R9、NR
11
S(O)2NR9R
10
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R9、R
10
和R
11
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R9和R
10
、R9和R
11
、R
10
和R
11
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；(2)根据式3A的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R1或R3；X选自CR2或N；R1和R2的定义与式3相同；Ar选自空、芳基和杂芳基，其各自被R3取代并且任选地被独立地选自以下取代基中的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
12
、SR
12
、NR
12
R
13
、OCOR
12
、OCO2R
12
、OCONR
12
R
13
、COR
12
、CO2R
12
、CONR
12
R
13
、SOR
12
、SO2R
12
、SO2NR
12
R
13
、NR
14
CO2R
12
、NR
14
COR
12
、NR
14
C(O)NR
12
R
13
、NR
14
SOR
12
、NR
14
SO2R
12
、NR
14
SO2NR
12
R
13
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、
任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
12
、R
13
和R
14
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
12
和R
13
、R
12
和R
13
与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；R3选自空、OR
15
、SR
15
、NR
15
R
16
、OC(O)R
15
、OC(O)OR
15
、OCONR
15
R
16
、C(O)R
15
、C(O)OR
15
、CONR
15
R
16
、S(O)R
15
、S(O)2R
15
、SO2NR
15
R
16
、NR
17
C(O)OR
15
、NR
17
C(O)R
15
、NR
17
C(O)NR
15
R
16
、NR
14
S(O)R
15
、NR
17
S(O)2R
15
、NR
17
S(O)2NR
15
R
16
、任选取代的C1‑
C8亚烷基、任选取代的C2‑
C8亚烯基、任选取代的C2‑
C8亚炔基、任选取代的C3‑
C8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
15
为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的C1‑
C8亚烷基、任选取代的C2‑
C8亚烯基、任选取代的C2‑
C8亚炔基、任选取代的C3‑
C8亚环烷基、任选取代的3元至8元亚杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R
16
和R
17
独立地选自任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C8环烷基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
15
和R
16
、R
15b
和R
17
、R
16
和R
17
与它们所连接的原子一起形成3元至20元环烷基环或杂环基环；(3)根据式3B的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R1或R3；X选自CR2或N；R1、R2和R3的定义与式3相同；每个R4独立地选自空、氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
18
、SR
18
、NR
18
R
19
、OCOR
18
、OCO2R
18
、OCONR
18
R
19
、COR
18
、CO2R
18
、CONR
18
R
19
、SOR
18
、SO2R
18
、SO2NR
18
R
19
、NR
20
CO2R
18
、NR
20
COR
18
、NR
20
C(O)NR
18
R
19
、NR
20
SOR
18
、NR
20
SO2R
18
、NR7SO2NR5R6、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选
取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
18
、R
19
和R
20
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
18
和R
19
、R
18
和R
20
与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；和n独立地选自0、1、2、3、4和5；(4)根据式3C、式3D和式3E之一的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R1或R3；X选自CR2或N；R1、R2、R3和R4的定义与式3B相同；R5在每次出现时独立地选自氢、C(O)R
21
、C(O)OR
21
、C(O)NR
21
R
22
、S(O)R
21
、S(O)2R
21
、S(O)2NR
21
R
22
、NR
23
C(O)OR
21
、NR
23
C(O)R
21
、NR
23
C(O)NR
21
R
22
、NR
23
S(O)R
21
、NR
23
S(O)2R
21
、NR
23
S(O)2NR
21
R
22
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
21
、R
22
和R
23
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
21
和R
22
、R
21
和R
23
与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环；和n独立地选自0、1、2、3、4和5；(5)根据式3F或式3G的部分：
其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R3或者独立地连接至一个R1；X选自CR2或N；R1、R2、R3和R4的定义与式3B相同，Ar选自空、芳基和杂芳基，其各自被R1取代；n和m独立地选自0、1、2、3、4和5；(6)根据式3H或式3K的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R1或R3；X选自CR2或N；R1、R2、R3、R4和R5的定义与式3C、式3D、式3E相同；Ar选自空、芳基和杂芳基，其各自被R1取代；n和m独立地选自0、1、2、3、4和5；(7)根据式3L的部分：
其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R1或R3；X选自CR2或N；R1、R2、R3和R4的定义与式3B相同；Ar选自空、芳基和杂芳基；n独立地选自0、1、2、3、4和5；Y、Z在每次出现时独立地选自空、CO、CO2、CH2、CR
24
R
25
、C(O)NR
24
、C(S)NR
24
、O、S、SO、SO2、SO2NR
24
、NR
24
、NR
24
CO、NR
24
CONR
24
、NR
24
C(S)、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3‑
C
13
稠合的环烷基、任选取代的C3‑
C
13
稠合的杂环基、任选取代的C3‑
C
13
桥连的环烷基、任选取代的C3‑
C
13
桥连的杂环基、任选取代的C3‑
C
13
螺环烷基、和任选取代的C3‑
C
13
螺杂环基；其中R
24
和R
25
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基、和任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基；W在每次出现时独立地选自空、CO、CH2、(CH2)
m
CR
26
R
27
、(CR
26
R
27
)
m
、SO、SO2，其中R
26
和R
27
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基烷基、任选取代的C1‑
C8卤代烷基、任选取代的C1‑
C8羟基烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基、和任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基；和m＝0
‑
5；(8)根据式3M的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R1或R3；
烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
11
、R
12
和R
13
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
11
和R
12
、R
11
和R
12
、R
12
和R
13
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；R3选自空、氢、C(O)R
14
、C(O)OR
14
、C(O)NR
14
R
15
、S(O)R
14
、S(O)2R
14
、S(O)2NR
14
R
15
、NR
16
C(O)OR
14
、NR
16
C(O)R
14
、NR
16
C(O)NR
14
R
15
、NR
16
S(O)R
14
、NR
16
S(O)2R
14
、NR
16
S(O)2NR
14
R
15
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
14
为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R
15
和R
16
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
14
和R
15
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
17
、SR
17
、NR
18
R
19
、OCOR
17
、OCO2R
17
、OCONR
18
R
19
、COR
17
、CO2R
17
、CONR
18
R
19
、SOR
17
、SO2R
17
、SO2NR
18
R
19
、NR
17
CO2R
18
、NR
17
COR
18
、NR
17
C(O)NR
18
R
19
、NR
17
SOR
18
、NR
17
SO2R
18
、NR
17
SO2NR
18
R
19
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
17
、R
18
和R
19
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
17
和R
18
、R
18
和R
19
与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环；(2)式4A的部分：
其中所述二价化合物的“连接基团”部分连接至R3；X选自CR2或N；Y选自CR7或N；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义与式4相同；和(3)式4B的部分：其中所述二价化合物的“连接基团”部分连接至R3；X选自CR2或N；Y选自CR7或N；和R2、R3、R4、R5和R7的定义与式4相同。10.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(HPK1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：其中PI包含HPK1配体并且EL包含降解/破坏标签，其中PI为根据式5的部分：
其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R3或R7；X选自CR2或N；每个R1独立地选自空、氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、OCOR8、OCO2R8、OCONR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR
10
CO2R8、NR
10
COR8、NR
10
C(O)NR8R9、NR
10
SOR8、NR
10
SO2R8、NR
10
SO2NR8R9、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R8、R9和R
10
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R8和R9、R8和R
10
与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；和n独立地选自0、1、2、3、4和5；R2选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
11
、SR
11
、NR
11
R
12
、C(O)R
11
、C(O)OR
11
、C(O)NR
11
R
12
、S(O)R
11
、S(O)2R
11
、S(O)2NR
11
R
12
、NR
13
C(O)OR
10
、NR
13
C(O)R
11
、NR
13
C(O)NR
11
R
12
、NR
13
S(O)R
11
、NR
13
S(O)2R
11
、NR
13
S(O)2NR
11
R
12
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
11
、R
12
和R
13
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
11
和R
12
、R
11
和R
12
、R
12
和R
13
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；R3和R7独立地选自空、氢、C(O)R
14
、C(O)OR
14
、C(O)NR
14
R
15
、S(O)R
14
、S(O)2R
14
、S(O)2NR
14
R
15
、NR
16
C(O)OR
14
、NR
16
C(O)R
14
、NR
16
C(O)NR
14
R
15
、NR
16
S(O)R
14
、NR
16
S(O)2R
14
、NR
16
S(O)
2
NR
14
R
15
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
14
为空或二价部分，所述二价部分选自任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R
15
和R
16
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
14
和R
15
与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元至20元环烷基环或杂环基环；R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
17
、SR
17
、NR
18
R
19
、OCOR
17
、OCO2R
17
、OCONR
18
R
19
、COR
17
、CO2R
17
、CONR
18
R
19
、SOR
17
、SO2R
17
、SO2NR
18
R
19
、NR
17
CO2R
18
、NR
17
COR
18
、NR
17
C(O)NR
18
R
19
、NR
17
SOR
18
、NR
17
SO2R
18
、NR
17
SO2NR
18
R
19
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
17
、R
18
和R
19
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
17
和R
18
、R
18
和R
19
与它们所连接的原子一起形成3元至20元杂环基环。11.一种二价化合物及其药学上可接受的盐，所述二价化合物包含缀合至降解/破坏标签的造血祖细胞激酶1(HPK1)配体，其中所述二价化合物具有如下结构：其中PI包含HPK1配体并且EL包含降解/破坏标签，其中PI为根据式6的部分：
其中所述二价化合物的“连接基团”部分独立地连接至R3或R8；X选自CR2或N；Y选自CR6或N；Z选自CR7或N或S；每个R1独立地选自空、氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR9、SR9、NR9R
10
、OCOR9、OCO2R9、OCONR9R
10
、COR9、CO2R9、CONR9R
10
、SOR9、SO2R9、SO2NR9R
10
、NR
11
CO2R9、NR
11
COR9、NR
11
C(O)NR9R
10
、NR
11
SOR9、NR
11
SO2R9、NR
11
SO2NR9R
10
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R9、R
10
和R
11
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的4元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R9和R
10
、R9和R
11
与它们所连接的原子一起形成4元至20元杂环基环；和n独立地选自0、1、2、3、4和5；R2、R6和R7独立地选自氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR
12
、SR
12
、NR
12
R
13
、C(O)R
12
、C(O)OR
12
、C(O)NR
12
R
13
、S(O)R
12
、S(O)2R
12
、S(O)2NR
12
R
13
、NR
14
C(O)OR
11
、NR
14
C(O)R
12
、NR
14
C(O)NR
12
R
13
、NR
14
S(O)R
12
、NR
14
S(O)2R
12
、NR
14
S(O)2NR
12
R
13
、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C2‑
C8烯基、任选取代的C2‑
C8炔基、任选取代的C1‑
C8烷氧基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的3元至8元环烷基、任选取代的C3‑
C8环烷氧基、任选取代的3元至8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；其中R
12
、R
13
和R
14
独立地选自氢、任选取代的C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷氧基C1‑
C8烷基、任选取代的C1‑
C8烷基氨基C1‑
C8烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的3元至20元杂环基、任...

【专利技术属性】
技术研发人员：金剑，史蒂文，
申请(专利权)人：西奈山伊坎医学院，
类型：发明
国别省市：