含水溶剂体系中酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了含水溶剂体系中酯的制备方法，包括：至少一种含羧基化合物与至少一种O

【技术实现步骤摘要】
含水溶剂体系中酯的制备方法


[0001]本申请属于有机化学
，具体涉及含水溶剂体系中酯的制备方法。

技术介绍

[0002]酯基是有机合成化学中最基本也是最重要的基团之一，在药物合成、高聚物合成、生物材料修饰改性和纳米材料修饰方面具有重要作用。通常羧基与羟基的直接酯化是合成羧酸酯的主要方法，由于酯化反应是可逆的平衡反应，通常需要移除体系中的水以促使平衡向酯化反应方向移动，保证反应进行。
[0003]酯化反应已完成了从实验室到工业化大规模生产的过渡，是化工生产中的支柱产业。浓硫酸催化、酰氯法等传统工业酯化方法成本低廉、催化性能优良，但是浓硫酸催化法设备腐蚀严重、副反应多、催化剂必须经过中和才能除去、污染环境、催化剂不能重复使用；酰氯法在合成酰氯时会带来如二噁英等各种杂质，对酯化产物的污染不可避免。且二者在制备过程中都需要严格避水。
[0004]由于以有机羧酸作为酰化试剂时，羧酸的酰化能力较低，须用催化剂活化。所以，可以从活化顺序入手寻求新的解决途径，在羧酸与醇反应之前，通过催化剂将羧酸中的羧基转化为易离去基团，从而实现羧酸的活化，进而实现羧酸酯的绿色合成。现有技术中，羧酸与醇的酯化常可以通过碳二亚胺类化合物等脱水剂作催化剂，但碳二亚胺催化羧酸与含羟基化合物直接酯化的活性不强，且在催化酯化后自身因变态反应(allergic reaction)转变成脲，脲的分离困难，易污染产品。或者，以羧酸作酰化试剂，以羰基二咪唑为活化剂，它与羧酸反应得到1
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酰基咪唑。1
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酰基咪唑是一种高活化酰化试剂，可与含羟基化合物发生快速的酯化反应，生成酯并释放出一分子咪唑。咪唑作为一种两性化合物，毒性小，且本身有良好的水溶性，利于脂溶性酯化产物的分离纯化。
[0005]例如，现有的羧酸酯绿色合成工艺多运用典型的steglich酯化反应，以二环己基碳二亚胺(DCC)作偶联剂，4
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二甲基氨基吡啶(DMAP)作催化剂，可用于位阻大和对酸敏感的底物的酯化。由于该反应会生成活性比羧酸更强的O
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酰基异脲，后者易向非反应性N
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酰基脲转化，而无法与醇发生进一步反应。为此，需要加入具有亲核性质的DMAP作为酰基转移试剂，从而减少副反应的发生。然而，在室温合成条件下使用基于碳二亚胺的活化方法，可导致由于相对慢的活化过程和更酸性的偶联环境所造成的高水平缺失 (deletion)。
[0006]为了弥补steglich酯化反应的不足，以羰基二咪唑催化有机羧酸进行酯化反应，以及以咪唑和/或羰基二咪唑协同催化酸酐或酰氯进行酯化反应成为了另一种可行的反应途径。但羰基二咪唑是强脱水剂，会被酯化反应生成的水大量消耗，不适用于含水量大的反应体系的酯化合成。
[0007]碳二亚胺类催化剂、羰基二咪唑及其衍生物均是良好的脱水剂，可以消除水对酯化反应的影响，进而实现反应体系含水量的严格控制。但是，酯化反应生成的水会大量消耗体系中的催化剂，消耗量甚至会超过参与反应的量。特别在实际生产中，反应体系含水量稍有变化，就会严重影响产物的组成和酯化程度，即使原料配比相同，产品质量却难以稳定，
这也是现有技术进行部分酯化合成时难以解决的问题。并且，为了避免脱水剂类催化剂超反应量的损耗，可以在反应前对反应物及溶剂体系进行干燥处理以提纯原料并调整含水量，但附加的加工步骤会造成工艺流程的繁琐和成本的上升；而且，反应体系水含量未知时，催化剂的使用量不可控，为工业生产中催化剂的精确投料带来了巨大挑战。
[0008]一方面，大量易溶于水且难溶于油脂的含羧基化合物无法溶解和/或分散于无水溶剂体系中，进而无法有效分散于反应体系；另一方面，现有严格控水的反应条件极易造成化合物分子内或分子间脱水，破坏羧酸化合物原有构型，无法保持其特有的生物活性而丧失功能，所以，以脱水剂为催化剂的绿色酯化合成方法无法适用于具有生物活性的、水溶性含羧基化合物。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，一些实施例公开了含水溶剂体系中酯的制备方法，该制备方法包括，至少一种含羧基化合物与至少一种O
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烷基异脲在含水溶剂体系中发生反应，得到酯；其中，反应温度控制在0℃～溶剂回流温度之间，含羧基化合物与O
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烷基异脲的摩尔比设置为0.02～50:1，O
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烷基异脲为用通式(I) 表示的化合物：
[0010][0011]通式(I)中，R1为环己基或异丙基，R2环己基或异丙基，R3为C1～C4烷基。溶剂回流温度是指应用在酯的制备方法中的含水溶剂体系的回流温度。
[0012]一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法，含羧基化合物与O
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烷基异脲的反应温度设置在20～100℃之间。
[0013]一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法，含羧基化合物中的羧基与O
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烷基异脲的摩尔比为0.5～2:1。
[0014]一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法，含水溶剂体系为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液或其任一组合。
[0015]一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法，含羧基化合物为水溶性有机羧酸、水溶性有机羧酸盐或者二者的组合。
[0016]一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法，含羧基化合物为乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、丁二酸及其水合物或其盐。
[0017]一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法，O
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烷基异脲的通式(I) 中R1与R2为相同的基团。
[0018]一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法，含水溶剂体系为甲醇溶液、乙醇溶液、丙醇溶液、异丙醇溶液、正丁醇溶液、异丁醇溶液、仲丁醇溶液或叔丁醇溶液。
[0019]一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法，含羧基化合物与O
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烷基异脲反应制备酯的反应在密闭环境中进行。
[0020]一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法，含羧基化合物与O
‑ꢀ
烷基异脲反应制备酯的反应在密闭环境中、恒压条件下进行。
[0021]本申请实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法，以O
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烷基异脲为偶联剂和烷
基供体，实现了羧酸酯化反应在水性介质中的施行，适合用于具有生物活性的、水溶性含羧基化合物的酯化反应，扩大了酯化合成反应物的油水分配系数的范围，扩展了易溶于水而难溶于油脂羧基化合物的应用领域，提高了酯化反应分子修饰法的适用范围。该反应对反应体系的含水量不敏感，即使在较大含水量下仍然可以制备得到酯；原料组成简单，成本低廉，实验条件易于控制，后处理简单，产物分离简便，副产物环境影响性小，设备要求低、安全便捷、原子经济性好，符合绿色化工、环境友好型工业的发展趋势。
附图说明
[0022]图1实施例1乳酸丙酯的气相色谱质谱图；
[0023]图2实施例2苹果酸二甲酯气相色谱质谱图；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.含水溶剂体系中酯的制备方法，其特征在于，包括：至少一种含羧基化合物与至少一种O
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烷基异脲在含水溶剂体系中发生反应，得到酯；其中，反应温度控制在0℃～溶剂回流温度之间，所述含羧基化合物与所述O
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烷基异脲的摩尔比设置为0.02～50:1，所述O
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烷基异脲为用通式(I)表示的化合物：通式(I)中，R1为环己基或异丙基，R2为环己基或异丙基，R3为C1～C4烷基。2.根据权利要求1所述的含水溶剂体系中酯的制备方法，其特征在于，反应温度设置在20～100℃之间。3.根据权利要求1所述的含水溶剂体系中酯的制备方法，其特征在于，所述含羧基化合物中的羧基与所述O
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烷基异脲的摩尔比为0.5～2:1。4.根据权利要求1所述的含水溶剂体系中酯的制备方法，其特征在于，所述含水溶剂体系为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液或其任一组合。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈君，吕强，张晓帆，安东各，涂光忠，
申请(专利权)人：北京微量化学研究所，
类型：发明
国别省市：