吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供的吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，吡唑苯甲酰胺类化合物具有式Ⅰ结构，其中，所述R1和R2独立地选自氢、烷基、氨基、硝基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氰基、环烷基、杂环基、

【技术实现步骤摘要】
吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，尤其涉及吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是全球排名第二的致死性疾病，而肺癌、前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌位列榜首，近十几年来癌症的发病率和死亡率均呈持续上升态势。其常规治疗手段有多种如手术、化疗、放疗等。但传统治疗手段大多无法达到治愈效果，特别是中晚期恶性肿瘤患者，死亡率高居不下。小分子靶向抗肿瘤药物因具有高疗效，低毒副作用及高度特异性优点，逐渐成为国内外创新药物研发的热点项目。与传统药物不同的是，小分子药物能与人体靶点特异性结合，能有效针对原发性肿瘤发挥抑制作用，其具有低毒性，高生物利用度，广泛的生物活性、良好生物相容性和疗效。
[0003]目前许多已上市抗癌药物普遍具有毒性大，副作用强，成本高等特性，而小分子靶点抗癌药物因其低毒性、高效性、高选择性等优良属性，逐渐成为抗肿瘤治疗药物的研发热点，而寻找更理想的靶点及其相关抑制剂是肿瘤治疗中亟待解决的关键问题。
[0004]吡唑苯甲酰胺类是现代药物发现中的重要药效团。许多突出成果表明，吡唑苯甲酰胺类具有广泛的潜在应用作为药用药物和诊断剂。其作为小分子抑制剂具有独特的结构、低毒性和优良的生物活性，因此开发其作为新结构类型的抗肿瘤药物制剂具有重要意义。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，该吡唑苯甲酰胺类化合物具有较好的抗肿瘤活性。
[0006]本专利技术提供的吡唑苯甲酰胺类化合物，具有式Ⅰ结构：
[0007][0008]所述R1和R2独立地选自氢、烷基、氨基、硝基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氰基、环烷基、杂环基、
‑
COR3、
‑
COOR4、
‑
SO2R5、
‑
NR6R7；
[0009]所述R1和R2不同时选氢；
[0010]所述R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、烷基、氨基、卤素、烷氧基或三氟甲基。
[0011]在本专利技术中，所述R1选自
‑
CF3、
‑
OH、或
‑
O
‑
CH3；
[0012]所述R2选自
‑
NH2、
‑
OCH3、
‑
Cl、CH3、
‑
OH、或
‑
NO2。
[0013]在本专利技术中，所述吡唑苯甲酰胺类化合物具有式(I
‑
1)～(I
‑
12)中任意一种结构：
[0014][0015][0016]本专利技术提供了一种上述技术方案所述吡唑苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0017]将式II结构的化合物和式Ⅲ结构的化合物反应，得到式Ⅰ结构的化合物；
[0018][0019]式II中R1与上述技术方案中所述R1的取代基种类相同；所述式Ⅲ中R1与上述技术方案中所述R2的取代基种类相同。
[0020]其中，所述式(II)4
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
苯丙酰基)苯甲酸甲酯和单盐酸肼反应，得到的中间体再后水解制备得到。
[0021]在本专利技术实施例中，所述吡唑苯甲酰胺类化合物优选按照以下反应路线制得：
[0022][0023]本专利技术提供了一种上述技术方案所述吡唑苯甲酰胺类化合物或上述技术方案所述制备方法制备的吡唑苯甲酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0024]本专利技术提供了一种抗肿瘤药物，包括上述技术方案所述吡唑苯甲酰胺类化合物或上述技术方案所述制备方法制备的吡唑苯甲酰胺类化合物；
[0025]以及医学上可接受的辅料。
[0026]本专利技术提供的上述抗肿瘤药物还可以与其他抗肿瘤药物联合使用。
[0027]本专利技术提供的吡唑苯甲酰胺类化合物，具有式Ⅰ结构。与现有技术相比，本专利技术提供的吡唑苯甲酰胺类化合物具有较好的抗肿瘤活性，能够作为制备相关肿瘤疾病治疗药物。
具体实施方式
[0028]为了进一步说明本专利技术，下面结合实施例对本专利技术提供的吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本专利技术保护范围的限定。
[0029]实施例1
[0030][0031]N
‑
(4
‑
氨基苯乙基)
‑4‑
(5
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)苯甲酰胺合成：
[0032]将t
‑
BuOK(2.8g，25mmol)置于0℃的圆底烧瓶中，加入THF(30ml)搅拌5min。在另一个烧瓶中，将对苯二甲酸二甲酯(2.91g，15mmol)溶解于DME(100ml)中，逐渐滴入见三氟甲基苯乙酮(1.52ml，10mmol)混合。将混合物逐渐滴入0℃的圆底烧瓶中，常温搅拌1h，TLC检测反应进度。向混合物滴加4mol/L HCl溶液，调节至PH＝2。用EtOAc萃取水层，收集有机层，在Na2SO4上干燥，真空中除去溶剂。通过柱层析法(AcOEt/环己烷，50：1至20：1)得到4
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丙酰基)苯甲酸甲酯固体(化合物3)。(收率45％)
[0033]将化合物3溶于EtOH(30ml)，加入单盐酸肼(1.5eq)，80℃回流过夜。将混合物用EtOAc萃取，收集有机层，Na2SO4干燥，真空中除去溶剂。通过柱层析法(EtOAc/环己烷，10：
1)，得到化合物4。
[0034]将化合物4溶于MeOH/H2O溶液(2：1，30ml)，加入KOH(5eq)，80℃下回流2h水解。EtOAc及水溶液萃取，提取有机层，加入NaSO4干燥，在真空中除去溶剂，得到化合物5。
[0035]将化合物5与EDCI(1.5eq)，HOBt(1.5eq)混合，0℃下搅拌1h，加入DIPEA(5eq)和4
‑
硝基苯乙胺(1eq)，r.t.搅拌，过夜。TLC监测反应进度。将混合物用EtOAc和水溶液萃取，提取有机层，Na2SO4干燥，真空除去溶剂。通过柱层析法(EtOAc/环己烷，1：1至1：2)，得到化合物6。
[0036]将化合物6溶解至MeOH/H2O溶液中(2：1，30ml)，加入过量Zn粉(5eq)及NH4Cl(10eq)，r.t.搅拌2h。加入NaHCO3淬灭。过滤，用EtOAc及水溶液洗涤，取有机层，Na2SO4干燥，真空除去溶剂，得到终产物化合物7。
[0037]以三氟甲基苯乙酮为原料，核磁数据如下：
[0038]1H NMR(500MHz,DMSO
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吡唑苯甲酰胺类化合物，具有式Ⅰ结构：所述R1和R2独立地选自氢、烷基、氨基、硝基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氰基、环烷基、杂环基、
‑
COR3、
‑
COOR4、
‑
SO2R5、
‑
NR6R7；所述R1和R2不同时选氢；所述R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、烷基、氨基、卤素、烷氧基或三氟甲基。2.根据权利要求1所述的吡唑苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述R1选自
‑
CF3、
‑
OH、或
‑
O
‑
CH3；所述R2选自
‑
NH2、
‑
OCH3、
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：李环球，汪维鹏，吕依昕，朱一凡，王猛猛，郭绪芹，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：