一种辅助EMR或ESD手术的可注射海藻酸钠水凝胶制造技术

本发明专利技术属于生物医用高分子材料和医疗器械领域，具体涉及一种辅助EMR或ESD手术的可注射海藻酸钠水凝胶，包括巯基化海藻酸钠体系、氧化海藻酸钠体系。本发明专利技术首先制得巯基化海藻酸钠和氧化海藻酸钠，将两种组分分别溶解在去离子水中，之后将该两种高分子溶液体系按不同的体积比进行混合，其能够在室温下发生巯醛加成反应快速成胶，通过改变各组分的含量以及体系混合的体积比可以对该水凝胶的力学性能进行调节。本发明专利技术所用原料易得且安全，制备方式温和、绿色环保、生物相容性好且成本较低，制得的可注射海藻酸钠水凝胶可通过内窥镜针直接注射入离体猪消化道黏膜下，注射后形成的水凝胶垫能够抬高病变组织，比0.4％(w/v)HA具有更稳定的支撑作用，可显著提高EMR或ESD手术的安全性和有效性，能够降低医生的手术操作难度。能够降低医生的手术操作难度。能够降低医生的手术操作难度。

【技术实现步骤摘要】
一种辅助EMR或ESD手术的可注射海藻酸钠水凝胶


[0001]本专利技术属于生物医用高分子材料和医疗器械领域，具体涉及一种辅助EMR 或ESD手术的可注射海藻酸钠水凝胶的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]消化道癌症包括食管癌、胃癌、结肠癌和直肠癌等。早期消化道癌症是病变浸润到黏膜下层而没有转移到淋巴结；而晚期消化道癌症表现为黏膜下浸润和转移。早期消化道肿瘤内镜切除已被普遍认为是不产生淋巴结转移的微创手术。
[0003]生理盐水辅助的内镜下黏膜切除术(Endoscopic mucosal resection，EMR)需要进行整体切除和组织病理学分析，以监测是否完全切除了肿瘤。然而完全切除直径超过2厘米的病变仍然很困难。内镜黏膜下剥离术(Endoscopic submucosaldissection，ESD)的应用提高了整块切除大型病变的切除率，ESD手术的标准步骤一般包括确定病变的范围和深度、标记病变边缘、黏膜下注射、黏膜切割、黏膜下剥离和伤口处理。黏膜下注射辅助切除病变是ESD安全解剖的关键；为了促进病变组织的切除，通常使用黏膜下注射来建立一个垫子提升病变组织。然而与EMR相比，ESD在技术上更具有挑战性，尤其对于管腔壁很薄的食道和结直肠，手术操作时间更长，ESD期间更容易发生过度出血和穿孔。手术的成功依赖于医生的手术能力和安全有效的黏膜下注射材料的使用，以提供持久稳定的黏膜下液垫和良好的可视性便于对病变组织进行精准切除。
[0004]为了辅助EMR和ESD安全有效进行，已开发出各种黏膜下注射液，包括生理盐水、高渗盐水、透明质酸、葡萄糖水、甘油、羟丙基甲基纤维素、自体血液和纤维蛋白原混合物等；然而，这些溶液都有其局限性。生理盐水因其安全易得，长期以来是临床上广泛使用的黏膜下注射液，但其极易消散渗透，需多次注射，不能实现和维持持久稳定的黏膜下提升；高渗盐水会因为渗透压梯度导致组织损伤和局部炎症反应；日本学者有研究显示0.4％(w/v)透明质酸溶液(Hyaluronicacid，HA)具有极好的黏膜下提升作用，因此在日本被普遍用作标准黏膜下注射溶液之一，然而透明质酸价格昂贵，粘度高时注射困难，且有研究表明它可能会刺激残留肿瘤组织的生长；使用高浓度葡萄糖水可能会引起组织病理学损害；羟丙基甲基纤维素可能会引起抗原抗体反应，自体血液和纤维蛋白原则可能增加生物体感染风险。
[0005]理想的黏膜下注射物应易通过内窥镜针注射，并形成持久的高黏膜下液垫，具有优异的生物相容性和生物可降解性；同时保留病变组织以进行准确的组织病理学评估；此外，还应考虑其获得成本。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种价廉易得、生物相容性好且易注射的可注射海藻酸钠水凝胶以辅助EMR或ESD手术。其技术方案如下：
[0007]一种辅助EMR或ESD手术的可注射海藻酸钠水凝胶，其特征在于：其组成包括巯基化海藻酸钠体系和氧化海藻酸钠体系。
[0008]将所述巯基化海藻酸钠体系和所述氧化海藻酸钠体系按体积比(1
‑
5)∶1混合，室温下所述巯基化海藻酸钠分子上的巯基和所述氧化海藻酸钠分子上的醛基快速发生巯醛加成反应得到所述可注射海藻酸钠水凝胶。
[0009]优选地，所述的巯基化海藻酸钠由以下巯基化合物的任意一种与海藻酸钠发生酰胺化反应得到：包括但不限于还原型谷胱甘肽、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、N
‑
苯甲酰
‑
半胱氨酸、β
‑
巯基乙胺、邻氨基苯硫酚。
[0010]优选地，所述的巯基化海藻酸钠体系中，巯基化海藻酸钠的含量为：1
‑
5％ (w/v)。
[0011]优选地，所述的氧化海藻酸钠由高碘酸钠作为氧化剂氧化海藻酸钠制得。
[0012]优选地，所述的氧化海藻酸钠体系中，含有着色剂，包括但不限于靛蓝胭脂红、亚甲基蓝、埃文斯蓝、亮蓝、台盼蓝、甲苯胺蓝的至少一种。。
[0013]优选地，所述的氧化海藻酸钠体系中，氧化海藻酸钠的含量为：1
‑
5％ (w/v)，着色剂的含量为0.05
‑
0.2％(w/v)。
[0014]优选地，所述的巯基化海藻酸钠和所述的氧化海藻酸钠的原料即海藻酸钠的分子量为10
‑
20万，黏度为200
‑
600mpa
·
s。
[0015]本专利技术的目的之二在于提供一种辅助EMR或ESD手术的可注射海藻酸钠水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
[0016](1)将2
‑
(N
‑
吗啡啉)乙磺酸溶解在去离子水中，得到2
‑
(N
‑
吗啡啉) 乙磺酸溶液，加入氯化钠并完全溶解，使用盐酸调节pH值，得到2
‑
(N
‑
吗啡啉)乙磺酸(MES)缓冲溶液；
[0017](2)将海藻酸钠溶解在步骤(1)所述的MES缓冲溶液中，搅拌并加热得到海藻酸钠溶液；然后加入1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐 (EDC)和N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)，搅拌，活化海藻酸钠的羧基。将巯基化合物溶于MES缓冲液中，加入上述活化体系中。待反应结束后，使用透析袋在去离子水中透析纯化，使用冷冻干燥机冷冻干燥即得巯基化海藻酸钠。
[0018]优选地，步骤(1)所述的2
‑
(N
‑
吗啡啉)乙磺酸和氯化钠在室温下溶解。
[0019]优选地，步骤(1)所述2
‑
(N
‑
吗啡啉)乙磺酸的摩尔浓度为0.1M，2
‑ꢀ
(N
‑
吗啡啉)乙磺酸与添加的氯化钠的摩尔比为1∶1
‑
5。
[0020]优选地，步骤(1)所述盐酸摩尔浓度为0.2M，所述的MES缓冲溶液的 pH值为4.0
‑
5.5。
[0021]优选地，步骤(2)所述的海藻酸钠的溶解温度为30
‑
50℃。
[0022]优选地，步骤(2)所述的海藻酸钠溶液的浓度为1
‑
3％(w/v)。
[0023]优选地，步骤(2)所述的海藻酸钠、巯基化合物、EDC、NHS的摩尔比为1∶(0.5
‑
1.5)∶(0.5
‑
1.5)∶(0.5
‑
1.5)。
[0024]优选地，步骤(2)中加入EDC和NHS后搅拌即活化时间为3h。
[0025]优选地，步骤(2)中加入巯基化合物后，调节溶液pH至4.0
‑
5.5，于30
‑ꢀ
40℃的磁力搅拌水浴锅中，在氮气保护下，黑暗中继续反应24h。
[0026]优选地，反应溶液于室温下在酸性去离子水(pH＝3.5)中彻本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种辅助EMR或ESD手术的可注射海藻酸钠水凝胶，其特征在于：包括巯基化海藻酸钠体系和氧化海藻酸钠体系。所述两种体系混合后，所述巯基化海藻酸钠分子上的巯基和所述氧化海藻酸钠分子上的醛基快速发生巯醛加成反应形成可注射海藻酸钠水凝胶，所述巯基化海藻酸钠体系与所述氧化海藻酸钠体系的体积比为(1
‑
5)∶1。2.根据权利要求1所述的可注射海藻酸钠水凝胶，其特征在于：所述的巯基化海藻酸钠体系中，巯基化海藻酸钠由以下巯基化合物的任意一种与海藻酸钠发生酰胺化反应得到：包括但不限于还原型谷胱甘肽、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、N
‑
苯甲酰
‑
半胱氨酸、β
‑
巯基乙胺、邻氨基苯硫酚。3.根据权利要求2所述的可注射海藻酸钠水凝胶，其特征在于：所述的巯基化海藻酸钠体系中，巯基化海藻酸钠的含量为：1
‑
5％(w/v)。4.根据权利要求1所述的可注射海藻酸钠水凝胶，其特征在于：所述的氧化海藻酸钠体系中，氧化海藻酸钠由高碘酸钠作为氧化剂氧化海藻酸钠制得。5.根据权利要求4所述的可注射海藻酸钠水凝胶，其特征在于：所述的氧化海藻酸钠体系中，含有着色剂，包括但不限于靛蓝胭脂红、亚甲基蓝、埃文斯蓝、亮蓝、台盼蓝、甲苯胺蓝的至少一种。6.根据权利要求4所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：迟波，马菊萍，王鹏辉，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：