一种氘代阿苯达唑合成方法技术

本发明专利技术涉及一种氘代阿苯达唑合成方法，该方法选用大规模工业生产的阿苯达唑为原料，在碱性条件下水解，去除阿苯达唑2

【技术实现步骤摘要】
一种氘代阿苯达唑合成方法


[0001]本专利技术属于药物制备
，尤其是涉及一种氘代阿苯达唑合成方法。

技术介绍

[0002]阿苯达唑(albendazole),化学名为5
‑
丙硫基苯并咪唑
‑2‑
氨基甲酸甲酯,是美国Smith Kline公司1977年上市的一种广谱、高效、低毒的驱虫药。对肝片吸虫,绦虫，肺和胃肠道线虫均有显著药效。为苯并咪唑类中作用最强的一种，是目前防治畜禽寄生虫病的首选药物。近年来，发现该品对牛囊尾蚴亦有很强的作用，治疗后囊尾蚴减少，病灶消失。此外，该品还可用于预防寄生虫的感染，因此对于促进绵羊生长,增加羊毛产量，均可收到较好的效果。
[0003]阿苯达唑还被认为是一种潜在的癌症治疗药物，它具有强大的肿瘤特异性细胞毒性，其对肝脏的毒性较小。其抗癌细胞增殖的能力，已经在包括乳腺癌在内的不同癌症模型中被研究，如肺癌，卵巢癌，胃肠道癌，白血病，皮肤病鳞状细胞癌和头颈癌。由于它是一种已经获批的药物，用来治疗新的适应症将具有许多优势。在生物医学相关领域和兽药残留分析中，普遍存在着物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、代谢物多样等问题，有较大的局限性，而同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry,IDMS)很好的解决了这一问题，己被定为国际上食品安全检测最权威的仲裁检测方法，并被美国、欧盟、日本等发达国家列为相关检验标准。具体地，将药物分子中的部分位点的氢原子用其稳定同位素如氘来替代，即对药物进行氘代标记，作为内标试剂，很好地结合了色谱的分离能力和质谱的定性能力，能够快速获得数据并进行分析，这使得该技术广泛应用于对药物体内过程的吸收、分布、代谢和排泄过程的研究。鉴于阿苯达唑在兽药和医药方面的广泛用途。因此合成阿苯达唑同位素标记化合物对阿苯达唑药物的代谢，药理毒理和残留研究具有重要意义。
[0004]当前天然丰度的阿苯达唑的合成方法较多且较为成熟，美国专利US2013303782A1和CN105585333等文献均对其合成方法进行了报道，但对于稳定同位素标记的阿苯达唑的合成却未见文献报道，鉴于此，本专利技术设计了一条较为合理的制备路线，并对整个合成工艺进行了优化，以廉价的阿苯达唑原药作为起始原料，通过水解、酰化两步反应较简便的合成氘标记的阿苯达唑，产物总收率达到了74.8％，氘标记试剂的利用率较高，该路线及工艺完全可满足大规模制备阿苯达唑内标产品的需求。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术旨在克服上述现有技术中存在的缺陷，提供一种氘代阿苯达唑合成方法，该方法以阿苯达唑为原料，通过两步反应合成氘代阿苯达唑，原料价廉易得，合成路线简单，条件易控，且产率高，所得产物纯度高。
[0006]为达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0007]一种氘代阿苯达唑合成方法，包括如下步骤：
[0008](1)以阿苯达唑为原料，在碱性条件下水解，得到化合物1；
[0009](2)将化合物1、氘代氯甲酸甲酯和碳酸氢钠与非质子性溶剂混合，得到氘代阿苯达唑；
[0010]反应路线如下：
[0011][0012]进一步地，步骤(1)中，将阿苯达唑和碱溶于极性溶剂和水的混合溶液中；
[0013]优选的，所述极性溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃的至少一种。
[0014]进一步地，步骤(1)中，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的至少一种。
[0015]进一步地，步骤(1)中，反应温度为10
‑
50度；反应时间为4
‑
24h。
[0016]进一步地，步骤(2)中，化合物1、氘代氯甲酸甲酯与碳酸氢钠的摩尔投料比是1:0.5:3～1:5:3。
[0017]进一步地，步骤(2)中，化合物1、氘代氯甲酸甲酯与碳酸氢钠的摩尔投料比是1:0.5:3～1:1.1:3。
[0018]步骤(2)中，化合物1、氘代氯甲酸甲酯与碳酸氢钠的摩尔投料比是1:1.1:3～1:2.5:3。
[0019]步骤(2)中，化合物1、氘代氯甲酸甲酯与碳酸氢钠的摩尔投料比是1:2.5:3～1:5:3。
[0020]进一步地，步骤(2)中，所述非质子性溶剂为丙酮、二氯甲烷或THF。
[0021]进一步地，步骤(2)中，反应温度为40～60度。
[0022]进一步地，氘代阿苯达唑合成方法包括如下步骤：
[0023](1)在反应容器中加入阿苯达唑、碱、极性溶剂和水，然后反应体系加热回流，至阿苯达唑原料消失，将反应容器冷却至室温，减压浓缩去除大部分极性溶剂，将析出的固体过滤，依次用水和二氯甲烷洗涤，再经干燥后得到化合物1；
[0024](2)在反应容器中加入化合物1、碳酸氢钠、和丙酮，搅拌混合，将氘代氯甲酸甲酯慢慢加入，加毕将反应混合物于室温搅拌，TLC和LC
‑
MS跟踪反应，反应完全后，加热回流反应12
‑
16小时，等反应冷却至室温，过滤，用水、二氯甲烷和甲醇先后洗涤，再经干燥后得到氘代阿苯达唑。
[0025]反应过程：
[0026]步骤(1)：阿苯达唑水解
[0027]阿苯达唑溶于极性溶剂和水的混合溶剂中，在碱性条件下水解，脱去阿苯达唑2
‑
位氨基上的甲酸甲酯基团，得到化合物1：
[0028][0029]步骤(2)：把氘代的甲酸甲酯基团连接到化合物1的2
‑
位的氨基上。
[0030]化合物1与氘代氯甲酸甲酯及碳酸氢钠在非质子性溶剂中反应，得到氘代阿苯达唑
‑
d3，化合物1、氘代氯甲酸甲酯与碳酸氢钠的摩尔投料比是1:0.5:3～1:5:3。
[0031]该步骤中存在两种反应过程(如图所示)：
[0032]反应过程或途径1：化合物1与氘代氯甲酸甲酯和碳酸氢钠在非质子性溶剂中，生成中间产物1
‑
酰基化产物2，如果反应不经分离，继续加热回流，1
‑
位的酰基可以重排到2
‑
位，从而得到氘代阿苯达唑
‑
d3。
[0033]反应过程或途径2：化合物1与氘代氯甲酸甲酯和碳酸氢钠在非质子性溶剂中，生成中间产物1，2
‑
二酰基化产物3，如果反应不经分离，继续加热回流，1
‑
位的酰基可以自动脱去，从而得到氘代阿苯达唑
‑
d3。
[0034]步骤(2)中，在氘代氯甲酸甲酯的摩尔投料比低于0.5时，步骤(2)中进行的为反应过程1；当氘代氯甲酸甲酯的摩尔投料比增加至1.1后，步骤(2)开始向反应过程2过渡，随着氘代氯甲酸甲酯摩尔投料比的增加，步骤(2)中反应过程2的比重增加；当氘代氯甲酸甲酯的摩尔投料比超过2.5，步骤(2)中进行的为反应过程2。
[0035][0036]该反应式中：反应过程1为a
→
c的反应路线，反应过程2为b
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氘代阿苯达唑合成方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)以阿苯达唑为原料，在碱性条件下水解，得到化合物1；(2)将化合物1、氘代氯甲酸甲酯和碳酸氢钠与非质子性溶剂混合，得到氘代阿苯达唑；反应路线如下：2.根据权利要求1所述的一种氘代阿苯达唑合成方法，其特征在于：步骤(1)中，将阿苯达唑和碱溶于极性溶剂和水的混合溶液中；优选的，所述极性溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃的至少一种。3.根据权利要求1所述的一种氘代阿苯达唑合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的至少一种。4.根据权利要求1所述的一种氘代阿苯达唑合成方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为10
‑
50度；反应时间为4
‑
24h。5.根据权利要求1所述的一种氘代阿苯达唑合成方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物1、氘代氯甲酸甲酯与碳酸氢钠的摩尔投料比是1:0.5:3～1:5:3。6.根据权利要求1所述的一种氘代阿苯达唑合成方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物1、氘代氯甲酸甲酯与碳酸氢钠的摩尔投料比是1:0.5:3～1:1.1:3；步骤(2)中，化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，龙正宇，韩世磊，
申请(专利权)人：天津阿尔塔科技有限公司，
类型：发明
国别省市：