一种西那卡塞杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西那卡塞杂质的制备方法，属于药物合成领域，本发明专利技术提供的制备方法工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，成本低。本发明专利技术以(3

【技术实现步骤摘要】
一种西那卡塞杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，涉及一种西那卡塞杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸西那卡塞由美国NPS Pharmaceuticals公司开发的第二代钙受体调节剂，化学名称为N
‑
[1
‑
(R)
‑
(1
‑
萘乙基)
–
N
‑
[3
‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]丙基]胺盐酸盐。临床上用于治疗进行透析的慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺癌患者的高钙血症；该药物通过降低钙离子调定点，提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，降低甲状旁腺素水平，进而使血清中钙离子浓度降低，从而产生临床治疗作用。具有安全性高、耐受性好、服用方便等优点。
[0003]药物的杂质含量是衡量药品有效性和安全性的重要标准。药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为了控制药物杂质含量，即将杂质含量限定在一定的范围内，药物质量分析过程中必须选取合适的杂质标准品。本专利技术报道的西那卡塞杂质目前在市场上无销售，只能定向制备该类化合物。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种西那卡塞杂质的制备方法。
[0005]技术方案：为实现以上目的，本专利技术采用以下方案：一种西那卡塞杂质的制备方法，所述方法将(3
‑
三氟甲基苯甲酰)乙酸乙酯和(R)
‑
(+)
‑1‑
(2
‑
萘基)乙胺溶于有机溶剂中，在碱性条件下发生胺酯交换，得到化合物
ꢀⅢ
；合成方法如下： 。所述的有机溶剂为四氢呋喃、者乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺或者1,4
‑
二氧六环。
[0006]所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠、丁醇钠、叔丁醇钾、四丁基氢氧化铵或四甲基氢氧化铵中的一种。
[0007]所述合成反应的反应温度为60
‑
100℃。
[0008]所述化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1
‑
1.5。
[0009]所述反应的反应时间为2
‑
5h。
[0010]本专利技术的有益结果在于：本专利技术提供一种西那卡塞杂质的制备方法，所述方法只需要一步胺酯交换反应即可制备目标化合物，可高效且大量制备所述杂质，可以作为对照品用于含有西那卡塞成分的产品的质量研究。
具体实施方式
[0011]实施例1将化合物2（3g，11.53mmol）和化合物1（1.97g，11.53mmol）溶于干燥的乙腈（20ml）中，接着加入甲醇钠（0.93g，17.25mmol）。然后，该混合物在80℃反应3h。TLC检测反应完全后，加入水（100ml）和DCM（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱色谱纯化得目标化合物。
[0012]实施例2将化合物2（2.59g，10.00mmol）和化合物1（2.56g，15mmol） 溶于干燥的四氢呋喃（20ml）中，接着加入甲醇钠（0.54g，10mmol）。然后，该混合物在80℃反应3h。TLC检测反应完全后，加入水（100ml）和DCM（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱色谱纯化得目标化合物。
[0013]实施例3将化合物2（3g，11.53mmol）和化合物1（2.2g，12.87mmol）溶于干燥的乙腈（20ml）中，接着加入乙醇钠（1.17g，17.29mmol）。然后，该混合物在60℃反应5h。TLC检测反应完全后，加入水（100ml）和DCM（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱色谱纯化得目标化合物。
[0014]实施例4将化合物2（1.5g，5.79mmol）和化合物1（1g，5.84mmol）溶于干燥的1，4
‑
二氧六环（15ml）中，接着加入叔丁醇钠（0.83g，17.29mmol）。然后，该混合物在100℃反应2h。TLC检测反应完全后，加入水（100ml）和DCM（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱色谱纯化得目标化合物。
[0015]1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.18
‑
8.22(m, 11H), 3.95 (q, 1H), 3.58(s,2H), 1.68(d, 3H)。
[0016]以上所述仅是本专利技术的优选实施方式，应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西那卡塞杂质的制备方法，其特征在于，该合成方法将(3
‑
三氟甲基苯甲酰)乙酸乙酯和(R)
‑
(+)
‑1‑
(2
‑
萘基)乙胺溶于有机溶剂中，在碱性条件下发生胺酯交换，得到化合物
ꢀⅢ
；具体合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的一种西那卡塞杂质的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺或者1,4
‑
二氧六环。3.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：何冬梅，李方林，庄诗滨，
申请(专利权)人：艾希尔深圳药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：