胰岛素样生长因子-1受体的小分子抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种胰岛素样生长因子

【技术实现步骤摘要】
胰岛素样生长因子
‑
1受体的小分子抑制剂及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种胰岛素样生长因子
‑
1受体的小分子抑制剂及其用途。

技术介绍

[0002]原发性神经系统恶性肿瘤的发生呈逐年递增趋势。胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的脑肿瘤，其包括星形细胞肿瘤、少突胶质细胞肿瘤和室管膜肿瘤(Muir CS,Storm et al.,Cancer Surv,19
‑
20:369
‑
392,1994；Louis DN et al.,Acta Neuropathol,131:803
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820,2016)，是最常见的原发性肿瘤类型。以替莫唑胺为代表的化学药物疗法是当前治疗高级别胶质瘤的金标准，但仅能很有限地延长患者生存期。胶质瘤的化疗药物治疗仍存在很多的弊端，全身用药很难在中枢系统达到高浓度并到达肿瘤所在部位，并且可能引起全身性的药物副作用。
[0003]随着基因组时代的到来，人们对肿瘤生物学和肿瘤发生过程中的基因突变的认识不断加深，针对肿瘤分子靶向治疗的研究越来越多。靶向治疗是作用于与肿瘤相关的特异性分子靶标，通过特异性地干预这些靶点而阻止肿瘤生长和扩散，能够选择性地杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞。相比于传统的化疗药物，靶向治疗中采用的靶向药物可实现更好的疗效。但是，迄今尚未有疗效更好的靶向药物在胶质瘤的治疗应用中获得成功，其原因在于绝大部分靶向药物无法透过血脑屏障。研制将药物直接投放到中枢神经系统的方法具有挑战性，需要突破血脑屏障在靶区域达到药物高浓度而在全身低浓度，减轻药物的全身性副反应。
[0004]1956年有人在血清中发现一种能促进成骨的物质，被称为胰岛素样生长因子(insulin
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like growth factor,IGFs)，能促进细胞增殖、分化、抑制调亡。胰岛素样生长因子受体包括胰岛素样生长因子
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1受体(insulin
‑
like growth factor
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1receptor，IGF
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1R)等。Hua H et al.(2020)Insulin
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like growth factor receptor signaling in tumorigenesis and drug resistance:a challenge for cancer therapy.J Hematol Oncol，13(1):64.和Cao J,Yee D.(2021)Disrupting insulin and IGF receptor function in cancer.Int J Mol Sci.PMID:33429867以及Haisa M.(2013)The type 1insulin
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like growth factor receptor signalling system and targeted tyrosine kinase inhibition in cancer.J Int Med Res.PMID:23569026等文献中均报道了IGF
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1R在各种不同类型肿瘤发生发展中发挥着重要作用。因此，IGF
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1R具有成为多种类型肿瘤的靶向治疗药物靶标的前景。
[0005]苦鬼臼毒素(Picropodophyllin,PPP)是一种环木酯素类化合物，其结构如下：
[0006][0007]苦鬼臼毒素被认为是一种特异性IGF
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1R酪氨酸激酶抑制剂，可以被用来治疗多种IGF
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1R导致的疾病，具体包括多种类型的癌症、动脉硬化、牛皮癣、冠状血管成形术后再狭窄(专利文献：WO02/102804)、2型糖尿病、肾病、视网膜病、青光眼、甲状腺眼病(专利文献：WO 2007/097707)、风湿性关节炎、溃疡、多发性硬化、阿尔茨海默症、哮喘、湿疹、移植后排斥(专利文献：WO2009/157858)。
[0008]其中，在治疗癌症方面，多种类型的肿瘤细胞中IGF
‑
1R表达量显著升高，苦鬼臼毒素通过阻断IGF
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1R介导的细胞内信号传导通路达到抑制肿瘤细胞生长并促进其凋亡的目的(Girnita A,et al.,Cancer Res，64:236
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242,2004)，可以实现靶向抑制肿瘤细胞增殖，而对正常细胞毒副作用较小。Yin S et al.,Neuro
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Oncology,12:19
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27,2010.报道了苦鬼臼毒素可通过抑制IGF
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1R来抑制接种至大鼠脑部的人源胶质瘤细胞的增殖，提示它可能具有透过血脑屏障的特性。尽管苦鬼臼毒素具有特异性高、毒副作用小的优点，但仍存在脂溶性差，不易透过血脑屏障等问题，其在人体临床试验中效果并不佳。
[0009]我们的研究表明苦鬼臼毒素在小鼠体内代谢很快，并且不易透过血脑屏障，这也许是苦鬼臼毒素在人体临床试验中效果不佳的重要原因。因此，需要寻找一种在体内代谢更慢、体内药效更高、并更易于透过血脑屏障的化合物，用于治疗IGF
‑
1R依赖性疾病尤其是胶质瘤和易发生脑转移的癌症。

技术实现思路

[0010]鉴于以上所述现有技术的全部或部分不足，本专利技术提供一种胰岛素样生长因子
‑
1受体的小分子抑制剂及其用途，能够延长IGF
‑
1R抑制剂在体内的半衰期，使其在体内代谢更慢、体内药效更高，并提高其透过血脑屏障的能力。
[0011]为实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0012]本专利技术提供了一种胰岛素样生长因子
‑
1受体的小分子抑制剂，所述小分子抑制剂为式Ⅰ所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]其中，R选自氢、卤素、羟基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基、R
a
CO
‑
酰基、R
a
COO
‑
酯基中的任一种；其中，R
a
选自氢、C1‑
C3烷基或C1‑
C3卤代烷基。R
a
CO
‑
酰基可以是CH3CO
‑
(甲酰基)等，R
a
COO
‑
酯基可以是CH3COO
‑
、CH3CH2COO
‑
、CH3CH2CH2COO
‑
等。
[0015]在一个技术方案中，R为羟基，所述小分子抑制剂为式Ⅱ所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[0016][0017]在一个技术方案中，式Ⅰ所示化合物中至少本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胰岛素样生长因子
‑
1受体的小分子抑制剂，其特征在于，所述小分子抑制剂为式Ⅰ所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：其中，R选自氢、卤素、羟基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基、R
a
CO
‑
酰基、R
a
COO
‑
酯基中的任一种；其中，R
a
选自氢、C1‑
C3烷基或C1‑
C3卤代烷基。2.根据权利要求1所述的胰岛素样生长因子
‑
1受体的小分子抑制剂，其特征在于，式Ⅰ所示化合物中至少一个氢原子被氘原子取代。3.根据权利要求2所述的胰岛素样生长因子
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1受体的小分子抑制剂，其特征在于，所述小分子抑制剂为式Ш所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：4.权利要求1
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3任一项所述的胰岛素样生长因子

【专利技术属性】
技术研发人员：王英杰，康博，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：