β肾上腺素能激动剂及其使用方法技术

本公开涉及化合物和此类化合物在治疗与肾上腺素能受体相关的疾病中的用途。肾上腺素能受体相关的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β
肾上腺素能激动剂及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年7月1日提交的美国临时专利申请第62/869,448号，2019年11月12日提交的美国临时专利申请第62/934,482号，2020年4月30日提交的美国临时专利申请第63/018,431号，2020年3月26日提交的美国临时专利申请第16/831,285号和2020年3月26日提交的美国临时专利申请第16/831,370的权益，它们各自的内容通过引用整体并入本文。


[0003]本公开一般涉及化合物，并且在一些实施方案中，涉及β肾上腺素能激动剂和在治疗与肾上腺素能受体相关的疾病中的用途。

技术介绍

[0004]PCT申请公开号WO2017197324公开了“[a]肾上腺素能受体调节化合物和治疗受试者与肾上腺素能受体相关的疾病或病症的方法，包括施用治疗有效量的主题化合物”。
[0005]美国专利申请公开号20130096126公开了“一种用于增强具有受损的学习或记忆或两者的哺乳动物的学习或记忆的方法，所述哺乳动物患有神经变性病症，所述方法需要施用有效改善所述哺乳动物的学习或记忆或两者的量的至少一种化合物或其盐的步骤，所述化合物或其盐是β1
‑
肾上腺素能受体激动剂、部分激动剂或受体配体”。
[0006]美国专利申请公开号20140235726公开了“改善患有唐氏综合征的患者的认知的方法，该方法需要以如通过情境学习测试所测量的有效改善患者的认知的量和频率向患者施用一种或多种β2肾上腺素能受体激动剂”。
[0007]美国专利申请公开号20160184241公开了“改善患有唐氏综合征的患者的认知的方法，该方法需要以有效改善患者的认知的量和频率向患者鼻内施用一种或多种β2
‑
ADR激动剂或二者的药学上可接受的盐，如测量的情境学习测试”。

技术实现思路

[0008]本公开至少部分基于调节肾上腺素能受体的化合物的鉴定和使用其治疗与肾上腺素能受体相关的疾病的方法。本文公开了根据式(I)的化合物或其光学纯的立体异构体，药学上可接受的盐，溶剂化物或前药。
[0009][0010]在式(I)的一些实施例中，每个R1独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、未取代或取代的氨基、五氟硫烷基、未取代或取代的磺酰基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的
‑
(C＝O)
‑
烷基、未取代或取代的
‑
(C＝O)
‑
环烷基、未取代或取代的
‑
(C＝O)
‑
芳基、未取代或取代的
‑
(C＝O)
‑
杂芳基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基。
[0011]在式(I)的一些实施例中，m是选自0至3的整数。
[0012]在式(I)的一些实施例中，A，B和X各自独立地为氮或碳。
[0013]在式(I)的一些实施例中，P是N，O或CR2；Q是N，O或CR2；G是NR5或O；和/或Z是NR5，O，S或CR3R4。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的烷基和未取代或取代的烷氧基。在某些实施例中，每个R3和R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的烷基，以及未取代的或取代的烷氧基。
[0014]在式(I)的一些实施例中，R5是选自下组的一个或多个，该组由以下各项组成：H是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基。
[0015][0016]L是任选取代的C1‑
C5烷基连接基；每个X1、X2、X3和X4独立地为共价键、碳、氧或氮，任选地被氢，未取代的或取代的烷基、或未取代的或取代的环烷基取代；Y是O或S；R6和R7独
立地选自氢，未取代或取代的烷基，或R6和R7与X2环连接并一起形成任选取代的环烷基或杂环；每个R8独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基；n是选自0至4的整数；R9选自氢、卤素、氰基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基和未取代或取代的氨基；且R
10
选自氢、氰基、未取代或取代的烷基和未取代或取代的烷氧基。
[0017]本文还公开了根据式(II)的化合物或其光学纯的立体异构体，药学上可接受的盐，溶剂化物或前药。
[0018][0019]在式(II)的一些实施例中，每个R1独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、未取代或取代的氨基、五氟硫烷基、未取代或取代的磺酰基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的
‑
(C＝O)
‑
烷基、未取代或取代的
‑
(C＝O)
‑
环烷基、未取代或取代的
‑
(C＝O)
‑
芳基、未取代或取代的
‑
(C＝O)
‑
杂芳基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基。
[0020]在式(II)的一些实施例中，m是选自0至3的整数。
[0021]在式(II)的一些实施例中，A，B和X各自独立地为氮或碳。
[0022]在式(II)的一些实施例中，P是N、O或CR2；Q是N、O或CR2；G是NR5或O；和/或Z是NR5、O、S或CR3R4。
[0023]在式(II)的一些实施例中，R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的烷基，以及未取代的或取代的烷氧基。
[0024]在式(II)的一些实施例中，每个R3和R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的烷基，以及未取代的或取代的烷氧基。
[0025]在式(II)的一些实施例中，R5、R6和R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：H，未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基，
[0026][0027]或R5和R6连同碳一起形成未取代的或取代的3
‑
7元环烷基或杂环；L是任选取代的C1‑
C5烷基连接基；每个X1、X2、X3和X4独立地为共价键、碳、氧或氮，任选地被氢，未取代的或取代的烷基，或未取代的或取代的环烷基取代；Y是O或S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据式(I
’
)的化合物：或药学上可接受的盐，其中A
’
、B
’
、W
’
和X
’
各自独立地为氮原子或碳原子；环D'是选自含有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的苯并5
‑
9元单环或双环杂芳基和具有1
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基的稠环；每个R1'独立地为氢、卤素、R
A
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
O
‑
、
‑
OR
’
、
‑
NR
’2、
‑
SO2R
’
、
‑
C(O)R
’
、
‑
C(O)NR
’2、
‑
NR
’
C(O)R
’
、
‑
NR
’
CO2R
’
或
‑
CO2R
’
；每个R
A
独立地为任选经取代的选自以下的基团：C1‑6脂族基，苯基，具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
7元饱和或部分不饱和杂环和具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元杂芳基环，或：两个R
A
基团在相同的碳上或任选地与它们的插入原子一起形成任选取代的3
‑
6元饱和或部分不饱和的碳环或杂环，其除了连接两个RA基团的碳之外具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；每个R'独立地为氢或任选经取代的选自以下的基团：C1‑6脂族基，苯基，3
‑
8元饱和或部分不饱和单环碳环，8
‑
10元双环部分不饱和或芳族碳环，具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳族环和具有1
‑
5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元双环部分不饱和或杂芳族环，或：在同一碳或氮上的两个R'基团任选地与其居间原子一起形成任选取代的4
‑
10元饱和或部分不饱和碳环或杂环，其除了连接两个R'基团的碳或氮以外还具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；m
’
选自0至3的整数；R2’
选自氢、R
A
、
‑
OR
’
、
L
’
是任选取代的C1‑5亚烷基；X1’
、X3’
和X4’
各自独立地为选自共价键的二价基团
‑
CR
’2‑
、
‑
O
‑
和
‑
NR
’‑
；X2’
是碳原子或氮原子；Y
’
是O或S；R9’
和R
10
’
各自独立地为氢或任选取代的烷基，或：R9’
和R
10
’
与X2一起形成任选取代的3
‑
7元饱和碳环；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5
‑
6元单环杂芳环；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3
‑
7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7
‑
12元饱和或部分不饱和双环杂环；每个R
11
’
独立地为R
A
、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NR
’2或
‑
OR
’
；n
’
是选自0至4的整数；R
12
’
是氢、R
A
或
‑
CN；每个R
13
’
独立地为氢、卤素、R
A
、
‑
CN、
‑
OR
’
或
‑
NR
’2；以及R7’
和R8’
各自独立地为氢或任选取代的C1‑2脂族基。2.根据式(II
’
)的化合物：或药学上可接受的盐，其中：A
’
、B
’
、W
’
和X
’
各自独立地为氮原子或碳原子；环D'是选自含有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的苯并5
‑
9元单环或双环杂芳基和具有1
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基的稠环；每个R1'独立地为氢、卤素、R
A
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
O
‑
、
‑
OR
’
、
‑
NR
’2、
‑
SO2R
’
、
‑
C(O)R
’
、
‑
C(O)
NR
’2、
‑
NR
’
C(O)R
’
、
‑
NR
’
CO2R
’
或
‑
CO2R
’
；每个R
A
独立地为任选经取代的选自以下的基团：C1‑6脂族基，苯基，具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环和具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元杂芳基环，或：两个R
A
基团在相同的碳上或任选地与它们的插入原子一起形成任选取代的3
‑
6元饱和或部分不饱和的碳环或杂环，其除了连接两个RA基团的碳之外具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；每个R'独立地为氢或任选经取代的选自以下的基团：C1‑6脂族基，苯基，3
‑
8元饱和或部分不饱和单环碳环，8
‑
10元双环部分不饱和或芳族碳环，具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳族环和具有1
‑
5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元双环部分不饱和或杂芳族环，或：在同一碳或氮上的两个R'基团任选地与其居间原子一起形成任选取代的4
‑
10元饱和或部分不饱和碳环或杂环，其除了连接两个R'基团的碳或氮以外还具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；m
’
选自0至3的整数；R4’
、R5’
和R6’
各自独立地选自氢、卤素、R
A
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
’
、
‑
NR
’2、、或：R4’
和R5’
任选地与它们所连接的碳一起形成选自3
‑
7元饱和碳环的任选取代的环；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5
‑
6元单环杂芳环；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3
‑
7元饱和或部分不饱和单环杂环；L
’
是任选取代的C1‑5亚烷基；X1’
、X3’
和X4’
各自独立地为选自共价键的二价基团、
‑
CR
’2‑
、
‑
O
‑
和
‑
NR
’‑
；X2’
是碳原子或氮原子；
Y
’
是O或S；R9’
和R
10
’
各自独立地为氢或任选取代的烷基，或：R9’
和R
10
’
与X2一起形成任选取代的3
‑
7元饱和碳环；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5
‑
6元单环杂芳环；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3
‑
7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7
‑
12元饱和或部分不饱和双环杂环；每个R
11
’
独立地为R
A
、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NR
’2或
‑
OR
’
；n
’
是选自0至4的整数；R
12
’
是氢、R
A
或
‑
CN；每个R
13
’
独立地为氢、卤素、R
A
、
‑
CN、
‑
OR
’
或
‑
NR
’2；以及R7’
和R8’
各自独立地为氢或任选取代的C1‑2脂族基。3.根据式(III
’
)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A
’
、B
’
和X
’
各自独立地为氮原子或碳原子；P
’
和Q
’
各自独立地为
–
N＝、
‑
NR
’‑
、
‑
CR
’
＝或
‑
CR
’2‑
；G
’
是
‑
NR
’‑
或
‑
O
‑
；Z
’
是＝NR
’
、＝O、＝S或＝CR
’2；是单键或双键；每个R1’
独立地为氢、卤素、R
A
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
OR
’
、
‑
NR
’2、
‑
SO2R
’
、
‑
C(O)R
’
、
‑
C(O)NR
’2、
‑
NR
’
C(O)R
’
、
‑
NR
’
CO2R
’
或
‑
CO2R
’
；每个R
A
独立地为任选经取代的选自以下的基团：C1‑6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环和具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元杂芳基环；每个R'独立地为氢或任选经取代的选自以下的基团：C1‑6脂族基，苯基，3
‑
8元饱和或部分不饱和单环碳环，8
‑
10元双环部分不饱和或芳族碳环，具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳族环和具有1
‑
5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元双环部分不饱和或杂芳族环，或：在同一碳或氮上的两个R'基团任选地与其居间原子一起形成任选取代的4
‑
10元饱和或部分不饱和碳环或杂环，其除了连接两个R'基团的碳或氮以外还具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
m
’
选自0至3的整数；R4’
、R5’
和R6’
各自独立地选自氢、卤素、R
A
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
’
、
‑
NR
’2、、或：R4’
和R5’
任选地与它们所连接的碳一起形成任选取代的环，所述环选自3
‑
7元饱和碳环，具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳环、具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
7元饱和或部分不饱和单环杂环；L'是任选取代的C1‑5亚烷基；X1’
、X3’
和X4’
各自独立地为选自共价键的二价基团、
‑
CR
’2‑
、
‑
O
‑
和
‑
NR
’‑
；X2’
是碳原子或氮原子；Y
’
是O或S；R9’
和R
10
’
各自独立地为氢或任选取代的烷基，或：R9’
和R
10
’
与X2'一起形成任选取代的3
‑
7元饱和碳环；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5
‑
6元单环杂芳环；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3
‑
7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7
‑
12元饱和或部分不饱和双环杂环；每个R
11
’
独立地为R
A
、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NR
’2或
‑
OR
’
；n
’
是选自0至4的整数；R
12
’
是氢、R
A
或
‑
CN；以及每...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：库拉森疗法公司，
类型：发明
国别省市：