用雌激素受体-α抑制剂的口服剂型治疗癌症的方法技术

本发明专利技术涉及包含人ERα的抑制剂的药物组合物，以及使用ERα抑制剂的癌症治疗方法。特别地，本文描述了具有规定的药代动力学(PK)曲线的H3B

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用雌激素受体
‑
α
抑制剂的口服剂型治疗癌症的方法
[0001]交叉申请
[0002]本申请要求2019年5月24日提交的美国临时专利申请号62/852,751和2019年5月28日提交的美国临时专利申请号62/853,498的权益。上述申请通过引用并入本申请中，这等同于将其完整记载于本申请中。

技术介绍

[0003]已知改变的雌激素受体(下文中称为ER)信号传递在多种类型乳腺癌的发展中起关键性作用。典型地，ER信号传递的活化依赖于内源性类固醇激素(如雌二醇)的表达和能力，以向细胞内渗透并与细胞内ER相互作用。ER信号传递被活化后能促进多种细胞进程，如增殖、血管形成、代谢和细胞存活(Toss A.等人，2017,Int.J.Mol.Sci.,18(1):85)。在肿瘤发生过程中，常出现突变在不同的ER中发展，其中所述突变赋予癌细胞以配体非依赖性方式激活ER信号传递通路的能力。ERα是已知参与乳腺癌肿瘤发生的一种特定的ER，其是在全部乳腺癌的50％中存在的激素调控型转录因子(Lumachi F.,Curr.Med Chem.201本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.口服剂型，其包含：i)式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，所述式I是由以下结构表示的(E)
‑
N，N
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[5
‑
[(Z)
‑
4，4，4
‑
三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯基]吡啶
‑2‑
基]氧乙基氨基]丁
‑2‑
烯酰胺：(E)
‑
N，N
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[5
‑
[(Z)
‑
4，4，4
‑
三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯基]吡啶
‑2‑
基]氧乙基氨基]丁
‑2‑
烯酰胺；且其中，当每日1次向人类受试者口服施予时，所述口服剂型被配制为实现约1ng/mL至约4ng/mL的平均C
max
，其中所述平均C
max
是针对所述剂量中的每mg式I而测得的。2.如权利要求1所述的口服剂型，其中，针对所述剂量中的每mg式I，所述平均C
max
为约2ng/mL至约4ng/mL。3.如权利要求2所述的口服剂型，其中，针对所述剂量中的每mg式I，所述平均C
max
为约3ng/mL至约4ng/mL。4.如权利要求1所述的口服剂型，其中，针对所述剂量中的每mg式I，所述平均C
max
在以下范围内：3ng/mL的80%至125%至3.5ng/mL的80%至125%。5.如权利要求1～4中任一项所述的口服剂型，其中，剂型被配制为在约2小时至约7小时内实现所述平均C
max
的平均t
max
。6.如权利要求5所述的口服剂型，其中，剂型被配制为在约3小时至约7小时内实现所述平均C
max
的平均t
max
。7.如权利要求6所述的口服剂型，其中，剂型被配制为在约3.5小时至约4.5小时内实现所述平均C
max
的平均t
max
。8.如权利要求6所述的口服剂型，其中，剂型被配制为在约5.5小时至约6.5小时内实现所述平均C
max
的平均t
max
。9.如权利要求1～6中任一项所述的口服剂型，其中，所述剂型包含总当量为约100mg至约600mg的式I。10.如权利要求1～6中任一项所述的口服剂型，其中，所述剂型包含总当量为约450mg的式I。11.口服剂型，其包含：
i)式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，所述式I是由以下结构表示的(E)
‑
N，N
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[5
‑
[(Z)
‑
4，4，4
‑
三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯基]吡啶
‑2‑
基]氧乙基氨基]丁
‑2‑
烯酰胺：(E)
‑
N，N
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[5
‑
[(Z)
‑
4，4，4
‑
三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯基]吡啶
‑2‑
基]氧乙基氧基]丁
‑2‑
烯酰胺；和其中，当每日1次向人类受试者口服施予时，针对所述剂量中的每mg式I，所述口服剂型被配制为实现约16h*ng/mL至约44h*ng/mL的平均AUC0‑
24
。12.如权利要求11所述的口服剂型，其中，针对所述剂量中的每mg式I，所述平均AUC0‑
24
为约27h*ng/mL至约44h*ng/mL。13.如权利要求11所述的口服剂型，其中，针对所述剂量中的每mg式I，所述平均AUC0‑
24
在以下范围内：30h*ng/mL的80%至125%至44h*ng/mL的80%至125%。14.如权利要求11所述的口服剂型，其中，所述剂型包含总当量为约100mg至约600mg的式I。15.如权利要求11所述的口服剂型，其中，所述剂型包含总当量为约450mg的式I。16.口服剂型，其包含：i)式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，所述式I是由以下结构表示的(E)
‑
N，N
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[5
‑
[(Z)
‑
4，4，4
‑
三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯基]吡啶
‑2‑
基]氧乙基氨基]丁
‑2‑
烯酰胺：
(E)
‑
N，N
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[5
‑
[(Z)
‑
4，4，4
‑
三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯基]吡啶
‑2‑
基]氧乙基氨基]丁
‑2‑
烯酰胺；且其中，当每日1次向人类受试者口服施予时，所述口服剂型被配制为实现约8小时至约22小时的所述剂量的式I的平均t
1/2
。17.如权利要求16所述的口服剂型，其中，所述平均t
1/2
为约8小时至约12小时。18.如权利要求17所述的口服剂型，其中，所述平均t
1/2
为约9小时至约11小时。19.如权利要求16所述的口服剂型，其中，所述剂型包含总当量为约100mg至约600mg的式I。20.如权利要求16所述的口服剂型，其中，所述剂型包含总当量为约450mg的式I。21.口服剂型，其包含：i)式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，所述式I是由以下结构表示的(E)
‑
N，N
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[5
‑
[(Z)
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4，4，4
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三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯基]吡啶
‑2‑
基]氧乙基氨基]丁
‑2‑
烯酰胺：(E)
‑
N，N
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[5
‑
[(Z)
‑
4，4，4
‑
三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯基]吡啶
‑2‑
基]氧乙基氧基]丁
‑2‑
烯酰胺；且其中，当每日1次向人类受试者口服施予时，针对所述剂量中的每mg式I，所述口服剂型被配制为实现约21h*ng/mL至约67h*ng/mL的平均AUC0‑
inf
。22.如权利要求21所述的口服剂型，其中，针对所述剂量中的每mg式I，所述平均AUC0‑
inf
为约29h*ng/mL至约67h*ng/mL。23.如权利要求21所述的口服剂型，其中，针对所述剂量中的每mg式I，所述平均AUC0‑
inf
在以下范围内：36h*ng/mL的80%至125%至57h*ng/mL的80%至125%。24.如权利要求21所述的口服剂型，其中，所述剂型包含总当量为约100mg至约600mg的式I。25.如权利要求21所述的口服剂型，其中，所述剂型包含总当量为约450mg的式I。26.口服剂型，其包含：i)式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，所述式I是由以下结构表示的(E)
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N，N
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二甲基
‑4‑
[2
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[5
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[(Z)
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4，4，4
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三氟
‑1‑
(3
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氟
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2H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯基]吡啶
‑2‑
基]氧乙基氨基]丁
‑2‑
烯酰胺：(E)
‑
N，N
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
[5
‑
[(Z)
‑
4，4，4
‑
三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯基]吡啶
‑2‑
基]氧乙基氨基]丁
‑2‑
烯酰胺；且其中，当每日1次向人类受试者口服施予时，针对所述剂量中的每mg式I，所述口服剂型被配制为实现约16h*ng/mL至约41h*ng/mL的平均AUC0‑
t
。27.如权利要求26所述的口服剂型，其中，针对所述剂量中的每mg式I，所述平均AUC0‑
t
在以下范围内：27h*ng/mL的80%至125%至36h*ng/mL的80%至125%。28.如权利要求26所述的口服剂型，其中，所述剂型包含总当量为约100mg至约600mg的式I。29.如权利要求26所述的口服剂型，其中，所述剂型包含总当量为约450mg的式I。30.如权利要求1、11、16、21和26中任一项所述的口服剂型，其中，所述口服剂型是胶囊，其包含：i)内相，其包含式I或药学上可接受的盐、乳糖单水合物、低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、胶态无水二氧化硅和硬脂酸镁；和ii)外相，其包含硬脂酸镁。31.如权利要求30所述的口服剂型，其中，所述胶囊是羟丙甲纤维素胶囊。32.如权利要求31所述的口服剂型，其包含式I的单HCl盐型。33.如权利要求1、11、16、21和26中任一项所述的口服剂型，其中，所述口服剂型是片剂，其包含：i)内相，其包含式I或药学上可接受的盐、乳糖单水合物、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅和纯水；ii)外相，其包含微晶纤维素和硬脂酸镁；以及iii)薄膜包衣，其包含羟丙甲纤维素、滑石、二氧化钛、丙二醇、氧化铁和纯水。34.如权利要求33所述的口服剂型，其包含式I的单HCl盐型。35.在人类受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施予口服剂型，所述口服剂型包含i)治疗有效量的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，所述式...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖建军，N，
申请(专利权)人：卫材Ramp，amp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：