用于降低含有延伸的核苷酸重复序列的基因的有害活性的化合物制造技术

本公开的方面包括通过使细胞与有效量的四氢咔唑化合物接触来降低靶基因在细胞中的有害影响、如含有突变的延伸的核苷酸重复序列(NR)的靶基因在细胞中的有害活性的方法。含有突变的延伸的NR的靶基因的有害活性(例如，由其编码的产物的毒性和/或功能紊乱)可例如通过降低(以及在一些情形下差异化地降低，包括选择性地降低)由该靶基因编码的毒性表达产物(例如，RNA或蛋白)的产生或活性来降低。还提供了用于实施该主题方法的试剂盒和组合物。了用于实施该主题方法的试剂盒和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于降低含有延伸的核苷酸重复序列的基因的有害活性的化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35U.S.C.
§
119(e)，本申请要求2018年12月18日提交的美国临时专利申请序列第62/781469号的提交日优先权，所述申请的公开内容通过引用并入本文。
[0003]引言
[0004]编码或非编码DNA区域中核苷酸重复序列的异常扩增与许多疾病病状有关。这些扩增重复序列的突变区域可能产生突变基因产物，它们通过诸如功能丧失或功能获得机制的多种不同机制引起疾病，例如，由于毒性RNA、改变的RNA加工、错误折叠和异常蛋白、降低的基因表达以及改变的蛋白功能。
[0005]长重复序列可能形成不常见的DNA结构，它们可增加扩增或有时缩短的可能性。解释重复区域的动态行为的模型还涉及DNA复制或修复、错位和切除修复、以及不等交换期间的滑链错配。由于重复区域的体细胞和生殖系不稳定性，故具有重复突变的家族可能会发生疾病严重性的增加和从一代到下一代的发病年龄更早的现象，该现象被称作遗传早现。
[0006]某些三核苷酸重复疾病是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中：A为芳基或杂芳基；Z1为NR1、O或S，其中R1为H、烷基或经取代的烷基；Z2为CR5或N；Z7为CR7或N；Z3为CR8或N；R2和R3独立地选自H、烷基和经取代的烷基，或者R2和R3连接成环并与它们所连接的碳原子一起提供3元至7元碳环或杂环环；每个R4和R5至R8独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、卤素、硝基、氰基、羟基、
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NH2、经取代的氨基、酰胺基、磺酰胺、亚砜亚胺、N
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取代的亚砜亚胺、羧基、磺酸酯、烷基磺酰、经取代的烷基磺酰、烷酰基、经取代的烷酰基、烷基磺酰氨基、经取代的烷基磺酰氨基、烷基酰胺基、经取代的烷基酰胺基、烷基氨基、经取代的烷基氨基、烷氧基羰基、经取代的烷氧基羰基、硼酸和硼酸酯；n为0、1或2；并且p和q独立地为0至5；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为单环芳基或稠合双环芳基或者单环杂芳基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A选自苯基、1
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萘基、2
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萘基、4
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咪唑基、2
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噻吩、2
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呋喃基、2
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吡咯基、2
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吡啶基、4
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吡啶基和3
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吡啶基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中A具有式(II)：其中：r为0至3；并且R9和R
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独立地选自烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、
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NH2、经取代的氨基、酰胺基、磺酰胺、亚砜亚胺、N
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取代的亚砜亚胺、羧基、磺酸酯、烷基磺酰、经取代的烷基磺酰、烷酰基、经取代的烷酰基、烷基磺酰氨基、经取代的烷基磺酰氨基、烷基酰胺基、经取代的烷基酰胺基、烷基氨基、经取代的烷基氨
基、烷氧基羰基、经取代的烷氧基羰基、杂环、经取代的杂环、硼酸和硼酸酯，或者R9和R
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连接成环并与它们所连接的碳原子一起提供任选被进一步经取代的稠合碳环或杂环环。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中每个R4和R5至R
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独立地选自H、C1‑6烷基、经取代的C1‑6烷基(例如，C1‑6烷氧基
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C1‑6烷基、杂环基
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C1‑6烷基、经取代的氨基
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C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、经取代的C1‑6烷氧基、C1‑6烯基、经取代的C1‑6烯基、C1‑6炔基、经取代的C1‑6炔基、苯基、经取代的苯基、杂环、经取代的杂环、卤素、氰基、硝基、羟基、
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NH2、亚砜亚胺、N
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取代的亚砜亚胺、羧基、磺酸酯、C1‑6烷酰基、经取代的C1‑6烷酰基、C1‑6烷基磺酰氨基、经取代的C1‑6烷基磺酰氨基、C1‑6烷基酰胺基、经取代的C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基氨基、经取代的C1‑6烷基氨基、C1‑6烷氧基羰基、经取代的C1‑6烷氧基羰基、硼酸和硼酸酯。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)：其中：Z2为N或CH；Z8为N或CH；Z9为N或CR9；R2和R3独立地选自H、烷基和经取代的烷基，或者R2和R3连接成环并与它们所连接的碳原子一起提供3元至7元碳环或杂环环；R6选自卤素、炔基和经取代的炔基；R9和R
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独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、
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NH2、经取代的氨基、酰胺基、磺酰胺、亚砜亚胺、N
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取代的亚砜亚胺、羧基、磺酸酯、烷基磺酰、经取代的烷基磺酰、烷酰基、经取代的烷酰基、烷基磺酰氨基、经取代的烷基磺酰氨基、烷基酰胺基、经取代的烷基酰胺基、烷基氨基、经取代的烷基氨基、烷氧基羰基、经取代的烷氧基羰基、杂环、经取代的杂环、硼酸和硼酸酯，或者R9和R
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连接成环并与它们所连接的碳原子一起提供稠合碳环或杂环环，其中R9和R
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中的至少之一不为氢；其中Z8和Z9中的至少之一不为N。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物为式...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯，
申请(专利权)人：台湾阳明交通大学，
类型：发明
国别省市：