治疗剂和治疗方法技术

本发明专利技术涉及化合物(例如式(I))，其作用机制和调节增殖活性的方法，以及使用本文所述化合物(例如式(I))治疗疾病和病症的方法。合物(例如式(I))治疗疾病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗剂和治疗方法
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2019年2月8日提交的第62/803299号美国临时申请的优先权，其全文通过引用并入本文。
[0003]政府支持信息
[0004]这项专利技术是在国立卫生研究院给予的CA219836和CA223371号政府资助下完成的。政府对这项专利技术有一定的权利。

技术介绍

[0005]B细胞淋巴瘤2(Bcl
‑
2)蛋白质家族由促凋亡和抗凋亡成员组成，通过调节内在凋亡途径在决定细胞命运中起着关键作用。抗凋亡的Bcl
‑
2家族蛋白，如Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL、Bcl
‑
w和Mcl
‑
1，在许多癌症中上调，并与肿瘤的发生、进展和对化疗和靶向治疗的耐药性相关。因此，这些抗凋亡Bcl
‑
2蛋白是开发新型抗癌药物的有吸引力的靶点(Lessene等人,Nat Rev Drug Discov 7:989
‑
1000,2008；Vogler等人,Cell Death Differ 2009；16:360
‑
367；Delbridge等人,Nat Rev Cancer 16:99
‑
109,2016)。已报道过许多BcI
‑
2小分子抑制剂(Bajwa等人,Expert Opin Ther Patents 22:37
‑
55,2012；Vogler,Adv Med.1
‑
14,2014；Ashkenazi等人,16:273
‑
284,2017)。以下是一些BcI
‑
2小分子抑制剂，它们在药物开发的不同阶段进行研究：ABT
‑
737(US20070072860)、navitoclax(ABT
‑
263,W02009155386)、venetoclax(维奈妥拉)(ABT
‑
199,W02010138588)、obatoclax(GX 15
‑
070,W02004106328)、(
‑
)
‑
棉酚(AT
‑
101,W02002097053)、sabutoclax(BI
‑
97C1,W02010120943)、TW
‑
37(W02006023778)、BM
‑
1252(APG
‑
1252)和A
‑
1155463(VV02010080503)。
[0006]Venetoclax(维奈妥拉)是2016年FDA批准的一种选择性Bcl
‑
2抑制剂，用于治疗17
‑
p缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。Venetoclax(维奈妥拉)被设计为对BcI
‑
2具有比BcI
‑
xL更高的选择性，以避免靶向血小板的毒性(Souers等人,Nat Med 19:202
‑
208,2013)。血小板依赖Bcl
‑
xL维持其活力，因此在使用ABT
‑
737(Schoenwaelder等人,Blood 118:1663
‑
1674,2011)、ABT
‑
263(Tse等人,Cancer Res 68:3421
‑
3428,2008；Roberts等人,Bri J Haematol 170:669
‑
678,2015)、BM
‑
1197(Bai等人,PLoS ONE 9:e99404,2014)或A
‑
1155463(Tao等人,ACS Med Chem Lett 5:1088
‑
1093,2014)治疗的动物和/或人类中观察到剂量限定性血小板减少，因为它们抑制Bcl
‑
xL。然而，许多CLL患者对venetoclax(维奈妥拉)具有耐药性(Roberts等人,N Engl J Med 374:311
‑
322,2016)和通过微环境生存信号上调Bcl
‑
xL已被确定为导致耐药性的主要成分，这与Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL双重抑制剂ABT
‑
263在杀死维奈妥拉耐药的CLL细胞方面的高效性相符(Oppermann等人,Blood 128:934
‑
947,2016)。此外，在实体瘤中，Bcl
‑
xL通常比Bcl
‑
2更频繁地过度表达。重要的是，ABT
‑
263作为单一抗肿瘤药物或与其他抗肿瘤药物组合治疗几种实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的临床前和临床研究已经证明了有希望的结果(Delbridge等人,Nat Rev Cancer 16:99
‑
109,2016)。因此，开发一种既能保留Bcl
‑
xL抑制剂抗肿瘤的多功能性和有效性，又能避免其靶向血小板毒性的策略是非常需要的。
[0007]因此，本领域需要开发能够保持Bcl
‑
xL抑制剂抗肿瘤的多功能性和功效、同时又避免其靶向血小板毒性的化合物。
[0008]专利技术简述
[0009]本专利技术涉及化合物(例如，式(I))，其作用机制和调节增殖活性的方法，以及使用本文所述化合物(例如，式(I))治疗疾病和病症的方法。在另一方面，所述疾病或病症是癌症。在另一方面，所述癌症是Bcl
‑
2介导的癌症。另一方面，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病。
[0010]在另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物，或其可药用盐：
[0011]Y
‑
L2‑
R
‑
L1‑
Y2ꢀꢀ
式(I)；
[0012]其中L1独立地是
[0013][0014]R独立地是
[0015][0016][0017]L2独立地是
[0018][0019][0020]Y独立地是
[0021][0022]Y2独立地是
[0023][0024][0025]R2各自独立地是H、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
[0026]R3各自独立地是H、D、CH3或F；且
[0027]n、o、p和q各自独立地是0
‑
10(包含端点)。
[0028]在另一方面，本专利技术是式(I)化合物或其可药用盐，其中Y是
[0029][0030]Y2是
[0031][0032]且
[0033]R独立地是
[0034][0035][0036]在另一方面，本专利技术是式(I)化合物或其可药用盐，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其可药用盐：Y
‑
L2‑
R
‑
L1‑
Y2ꢀꢀꢀꢀ
式(I)；其中L1独立地是R独立地是R独立地是
L2独立地是独立地是Y独立地是
Y2独立地是
R2各自独立地是H、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；R3各自独立地是H、D、CH3或F；且n、o、p和q各自独立地是0
‑
10(包含端点)。2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R是3.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中n是3
‑
8(包含端点)。4.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中L2独立地是独立地是5.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中L2独立地是独立地是且R是6.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中L2独立地是独立地是R是且n是3
‑
8(包含端点)。
7.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中L1独立地是独立地是8.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中L1独立地是独立地是且R是9.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中L1独立地是独立地是R是且n是3
‑
8(包含端点)。10.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中L2独立地是独立地是且L1独立地是11.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中L2独立地是独立地是L1独立地是且R是12.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中L2独立地是独立地是L1独立地是R是且n是3
‑
8(包含端点)。13.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是
14.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是且L2是15.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是L2是且R是16.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是L2是R是且n是3
‑
8(包含端点)。17.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是L2是且L1独立地是独立地是
18.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是L2是L1独立地是且R是19.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是L2是L1独立地是R是且n是3
‑
8(包含端点)。20.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y2是21.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y2是
且L2是22.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y2是L2是且R是23.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y2是L2是R是且n是3
‑
8(包含端点)。24.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y2是
L2是且L1独立地是25.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y2是L2是L1独立地是且R是26.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y2是
L2是L1独立地是R是且n是3
‑
8(包含端点)。27.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是Y2是且L2是28.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是
Y2是L2是且R是29.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是Y2是
L2是R是且n是3
‑
8(包含端点)。30.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是Y2是L2是且L1独立地是31.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是Y2是
L2是L1独立地是且R是32.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中Y是Y2是L2是L1独立地是R是且n是3
‑
8(包含端点)。33.如权利要求1
‑
32中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是：
或其可药用盐。34.药物组合物，其包含权利要求1
‑
33中任一项所述化合物或其可药用盐以及可药用载体。
35.权利要求34所述的药物组合物，进一步包含其它药物。36.权利要求35所述的药物组合物，其中所述其它药物是抗癌剂。37.权利要求36所述的药物组合物，其中所述抗癌剂是烷基化试剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗细胞骨架剂、拓扑异构酶抑制剂、抗激素剂、靶向治疗剂、光动力治疗剂或其组合。38.降解Bcl
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2蛋白的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1
‑
33中任一项所述化合物或其可药用盐。39.权利要求38所述的方法，其中在体外施用所述化合物。40.权利要求38所述的方法，其中在体内施用所述化合物。41.权利要求38所述的方法，进一步包括向个体施用所述化合物。42.在有需要的个体中治疗疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1
‑
33中任一项所述化合物或其可药用盐。43.治疗罹患或易患疾病或病症的个体的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1
‑
33中任一项所述化合物或其可药用盐。44.权利要求42或43所述的方法，其中所述疾病是癌症。45.权利要求44所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。46.权利要求44所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑广荣，D，
申请(专利权)人：佛罗里达大学研究基金公司，
类型：发明
国别省市：