一种盐酸左旋咪唑的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸左旋咪唑的合成方法，采用L

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸左旋咪唑的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及一种盐酸左旋咪唑的合成方法。

技术介绍

[0002]盐酸左旋咪唑(Levamisole Hydrochloride)，CAS：16595-80-5，化学名：(S)-6-苯基-2,3,5,6-四氢-咪唑[2,1-B]噻唑单盐酸盐，可用于治疗蛔虫、钩虫、蛲虫和粪类圆线虫感染。盐酸左旋咪唑是盐酸四咪唑的左旋体，其活性为盐酸四咪唑(消旋体)的1-2倍，且毒副作用更低。此外盐酸左旋咪唑还有免疫调节和免疫兴奋功能。
[0003]中国医药工业杂志,1994,25(8):342.报道盐酸左旋咪唑的制备方法为：以盐酸四咪唑为原料，中和得到四咪唑，通过使用手性酸拆分剂(如N-对甲苯磺酰-L-(+)-谷氨酸单钠盐)将左旋咪唑(四咪唑的左旋体)分离出来，然后与盐酸成盐得到盐酸左旋咪唑。该方法同时得到副产品右旋咪唑，右旋咪唑经过强碱条件消旋为四咪唑后，重新进入拆分工序制备盐酸左旋咪唑。该工艺用到价格较高的手性酸拆分剂，工序冗长，收率较低。
[0004]山东医药工业,1996,15(2):1-35.报道了消旋体盐酸四咪唑的合成方法，具体路线如下:
[0005][0006]该路线以氧化苯乙烯为起始物料，经六步反应，以55％总收率制备盐酸四咪唑。起始物料氧化苯乙烯有强烈的刺激性气味，使用该路线会有环境保护和劳动保护方面的问题。
[0007]总之，使用氧化苯乙烯合成盐酸四咪唑，盐酸四咪唑拆分制备盐酸左旋咪唑的方法存在不利于环保和劳动保护、工序冗长、三废产生量大、产品成本较高的缺点。
[0008]Chem.Pharm.Bull.43(5):738-747,1995.报道了通过不对称催化氢化直接合成盐酸左旋咪唑的方法，具体路线如下：
[0009][0010]该方法用到的贵金属铑催化剂[Rh(COD)Cl]2，所以该方法尚无产业化应用价值。

技术实现思路

[0011]本专利技术针对现有盐酸左旋咪唑制备方法步骤繁琐且收率低的问题，提供一种盐酸左旋咪唑的合成方法，该方法以食品防腐剂L-扁桃酸(CAS：17199-29-0)为起始物料，经过酯化、胺解、还原、氯代、缩合、环和、成盐等步骤最终制备出盐酸左旋咪唑，可选择相关联的三个合成路线。
[0012]本专利技术合成路线(一)如下：
[0013][0014]合成步骤为：
[0015]步骤一、在醇溶液中，将L-扁桃酸(Ⅱ)与醇发生酯化反应得化合物(Ⅲ)；
[0016]步骤二、化合物(Ⅲ)与乙醇胺反应，胺解得化合物(Ⅳ)；
[0017]步骤三、在有机溶剂中，化合物(Ⅳ)被还原剂还原成化合物(
Ⅴ
)；
[0018]步骤四、化合物(
Ⅴ
)被氯代试剂氯代得化合物(
Ⅵ
)；
[0019]步骤五、碱性条件下，化合物(
Ⅵ
)在缩合剂的作用下缩合成化合物(
Ⅷ
)；
[0020]步骤六、在有机溶剂中，化合物(
Ⅷ
)在盐酸中成盐，制得盐酸左旋咪唑。
[0021]合成路线(二)如下：
[0022][0023]合成步骤为：
[0024]步骤一、在醇溶液中，将L-扁桃酸(Ⅱ)与醇发生酯化反应得化合物(Ⅲ)；
[0025]步骤二、化合物(Ⅲ)与乙醇胺反应，胺解得化合物(Ⅳ)；
[0026]步骤三、在有机溶剂中，化合物(Ⅳ)被还原剂还原成化合物(
Ⅴ
)；
[0027]步骤四、化合物(
Ⅴ
)被氯代试剂氯代得化合物(
Ⅵ
)；
[0028]步骤五、化合物(
Ⅵ
)在缩合剂的作用下缩合成化合物(
Ⅶ
)；
[0029]步骤六、在碱性溶液中，化合物(
Ⅶ
)环化成化合物(
Ⅷ
)；
[0030]步骤七、在有机溶剂中，化合物(
Ⅷ
)在盐酸中成盐，制得盐酸左旋咪唑。
[0031]合成路线(三)如下：
[0032][0033]合成步骤为：
[0034]步骤一、在醇溶液中，将L-扁桃酸(Ⅱ)与醇发生酯化反应得化合物(Ⅲ)；
[0035]步骤二、化合物(Ⅲ)与乙醇胺反应，胺解得化合物(Ⅳ)；
[0036]步骤三、在有机溶剂中，化合物(Ⅳ)被还原剂还原成化合物(
Ⅴ
)；
[0037]步骤四、化合物(
Ⅴ
)被氯代试剂氯代得化合物(
Ⅵ
)；
[0038]步骤五、在水中，化合物(
Ⅵ
)水解转化为化合物(
Ⅸ
)；
[0039]步骤六、化合物(
Ⅸ
)在缩合剂的作用下缩合成化合物(
Ⅹ
)；
[0040]步骤七、化合物(
Ⅹ
)在氯代试剂存在下环化成化合物(
Ⅷ
)；
[0041]步骤八、在有机溶剂中，化合物(
Ⅷ
)在盐酸中成盐，制得盐酸左旋咪唑。
[0042]在上述三个合成路线中，R为C
1-C6的烷基，优选甲基、乙基、异丙基、乙烯基或环己基，更优选甲基或乙基；步骤三所用有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇，优选四氢呋喃；还原剂选自硼烷，能够产生硼烷的试剂组合硼氢化钠/碘、硼氢化钠/三甲基氯硅烷、硼氢化钠/硫酸、硼氢化钠/氯化锌、硼氢化锂或氢化锂铝，优选硼烷；步骤四中所用氯代试剂选自二氯亚砜、三氯氧磷或三氯化磷，优选二氯亚砜。
[0043]合成路线(一)的步骤五、合成路线(二)的步骤五以及合成路线(三)的步骤六所用缩合剂选自硫脲或硫氰化钾，优选硫脲。
[0044]合成路线(一)的步骤六、合成路线(二)的步骤七以及合成路线(三)的步骤八所用有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、水、丙酮或四氢呋喃，优选乙腈。
[0045]合成路线(一)的步骤五反应条件为碱性溶液，碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠或碳酸钾溶液；合成路线(二)的步骤六所用碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠或碳酸钾溶液。
[0046]合成路线(三)步骤五反应条件为水溶液，该步骤中化合物
Ⅵ
在水中水解即可得到化合物
Ⅸ
，加入碱如氢氧化钠、氢氧化钾，起到中和化合物
Ⅸ
盐酸盐的作用，以便使游离的化合物
Ⅸ
进入有机相。
[0047]合成路线(三)的步骤七所用氯代试剂选自二氯亚砜、三氯氧磷或三氯化磷，优选二氯亚砜。
[0048]本专利技术的有益效果是：与氧化苯乙烯合成盐酸四咪唑、盐酸四咪唑拆分制备盐酸左旋咪唑的方法相比，本专利技术合成方法避免使用刺激性气味的氧化苯乙烯，具有环保和劳动保护方面的优势；不经过拆分步骤，直接合成盐酸左旋咪唑，克服了拆分步骤工序冗长、三废产生量大本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸左旋咪唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、在醇溶液中，将L-扁桃酸(Ⅱ)与醇发生酯化反应得化合物(Ⅲ)；步骤二、化合物(Ⅲ)与乙醇胺反应，胺解得化合物(Ⅳ)；步骤三、在有机溶剂中，化合物(Ⅳ)被还原剂还原成化合物(
Ⅴ
)；步骤四、化合物(
Ⅴ
)被氯代试剂氯代得化合物(
Ⅵ
)；步骤五、碱性条件下，化合物(
Ⅵ
)在缩合剂的作用下缩合成化合物(
Ⅷ
)；步骤六、在有机溶剂中，化合物(
Ⅷ
)在盐酸中成盐，制得盐酸左旋咪唑；合成路线(一)为：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其步骤为：步骤一、在醇溶液中，将L-扁桃酸(Ⅱ)与醇发生酯化反应得化合物(Ⅲ)；步骤二、化合物(Ⅲ)与乙醇胺反应，胺解得化合物(Ⅳ)；步骤三、在有机溶剂中，化合物(Ⅳ)被还原剂还原成化合物(
Ⅴ
)；步骤四、化合物(
Ⅴ
)被氯代试剂氯代得化合物(
Ⅵ
)；步骤五、化合物(
Ⅵ
)在缩合剂的作用下缩合成化合物(
Ⅶ
)；步骤六、在碱性溶液中，化合物(
Ⅶ
)环化成化合物(
Ⅷ
)；步骤七、在有机溶剂中，化合物(
Ⅷ
)在盐酸中成盐，制得盐酸左旋咪唑；合成路线(二)为：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其步骤为：步骤一、在醇溶液中，将L-扁桃酸(Ⅱ)与醇发生酯化反应得化合物(Ⅲ)；步骤二、化合物(Ⅲ)与乙醇胺反应，胺解得化合物(Ⅳ)；步骤三、在有机溶剂中，化合物(Ⅳ)被还原剂还原成化合物(
Ⅴ
)；步骤四、化合物(
Ⅴ
)被氯代试剂氯代得化合物(
Ⅵ
)；步骤五、在水中，化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李忠，李亚平，李震，李泽民，迟永建，李为，
申请(专利权)人：烟台药物研究所，
类型：发明
国别省市：