一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。其三唑类衍生物或其药学上可接受的盐的结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：本发明专利技术提供的三唑类衍生物或其药学上可接受的盐具有靶向AUF1蛋白的作用，并能够引发癌基因翻译紊乱，具有较好的抗肿瘤效果。该三唑类衍生物可以在制备抗肿瘤药物中应用。生物可以在制备抗肿瘤药物中应用。生物可以在制备抗肿瘤药物中应用。

【技术实现步骤摘要】
一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于有机合成
，尤其涉及一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌基因是肿瘤生长的关键驱动因子，当其发生活化，会促使正常细胞产生癌变。癌基因的活化会促进肿瘤的迁移、浸润和血管生成等过程，使得肿瘤进一步的发展。抑制癌基因的翻译，可以直接降低这些活化因子的表达水平，从而有效地抑制癌症的发生和发展，是一种非常重要的抗肿瘤策略。
[0003]通过结合mRNA的3
’‑
非编码区域(3
’‑
UTR)使mRNA发生降解而不能参与翻译是一种有效抑制癌基因翻译的策略。目前已知约有8％～10％的基因，在其3
’‑
UTR区域含有一个富AU的序列(AU
‑
rich element，ARE)，这些基因大多是促炎症因子和原癌基因。通过对这些基因ARE元件的调控可以有效地减少炎症因子和癌症因子的产生，这对于癌症的治疗有着重要的作用。对ARE的调控主要借助于ARE结合蛋白(ARE binding protein，ABP)，ABP可以识别ARE序列并与之结合，促使RNA发生脱腺苷化，从而发生降解。基因的降解使该基因的翻译受到干扰，由此可以实现对癌症发生发展过程的抑制。ARE的RNA结合因子1(AU
‑
rich element RNA
‑
binding factor 1，AUF1)蛋白就是一种ABP，它通过靶向癌基因mRNA中的ARE序列促进mRNA降解，调控癌基因的翻译，从而达到抗肿瘤作用。由于AUF1的生物作用广泛且尚未有靶向AUF1的小分子报道，因此寻找有效的干预剂对于该类型药物的发现尤为重要。

技术实现思路

[0004]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本专利技术提供了一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐。
[0005]本专利技术还提供了一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐。
[0006]本专利技术还提供了一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
[0007]本专利技术还提供了一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐的应用。
[0008]本专利技术的第一方面提供了一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐，所述三唑类衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
[0009][0010]其中，R1和R2为一个或多个基团，所述R1选自取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C2‑6的烯基、取代或未取代的C2‑6的炔基、
‑
COOR3、
‑
CONHR4、
‑
NHR，
‑
NHR中R选自
‑
CONHR5、
‑
COR6或
‑
SO2R7中的一种、取代或未取代的C1‑6的烷氧基、硝基、C1‑6的烷基磺酰基、
[0011]其中R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自取代或未取代的C1‑
10
的烷基；
[0012]所述R2选自H、卤素原子、由1
‑
4个卤素取代的C1‑6的烷基中的至少一种。
[0013]本专利技术关于三唑类衍生物或其药学上可接受的盐的技术方案中的一个技术方案，至少具有以下有益效果：
[0014]本专利技术提供的三唑类衍生物或其药学上可接受的盐具有靶向AUF1蛋白的作用，并能够引发癌基因翻译紊乱，具有较好的抗肿瘤效果。
[0015]根据本专利技术的一些实施方式，所述R1选自叔丁基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、甲苯氧基、硝基、甲基磺酰基、
‑
NHCOCH3、
‑
NHCONHC2H5、
‑
CONHCH3、
‑
NHSO2CH3。
[0016]根据本专利技术的一些实施方式，所述三唑类衍生物选自如下化合物：
[0017][0018][0019][0020][0021]本专利技术的第二方面提供一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
[0022]S1.将化合物a与N
‑
氰基羰亚胺二苯酯在第一有机溶剂中进行反应得到化合物b；
[0023]S2.将化合物b与水合肼在第二有机溶剂中进行反应，得到化合物c；
[0024]S3.将化合物c与化合物d在第三有机溶剂中进行反应，得到所述三唑类衍生物；
[0025]其中，化合物a～d的结构式如下所示：
[0026][0027]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中，所述反应在室温下进行。
[0028]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中，所述反应的时间12～24h。
[0029]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S2中，所述反应的温度为80～85℃。
[0030]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S2中，所述反应的时间为1～5h。
[0031]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S3中，所述反应在室温下进行。
[0032]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S3中，所述反应的时间为16～24h。
[0033]根据本专利技术的一些实施方式，所述第一有机溶剂包括异丙醇、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、吡啶中的至少一种。
[0034]根据本专利技术的一些实施方式，所述第二有机溶剂包括乙醇、异丙醇、甲醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、吡啶中的至少一种。
[0035]根据本专利技术的一些实施方式，所述第三有机溶剂包括吡啶、四氢呋喃、氯仿、N,N
‑
二甲基甲酰胺、甲醇、环丁砜、二甲基乙酰胺中的至少一种。
[0036]本专利技术的第三方面提供一种药物组合物，包含上述所述的三唑类衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的辅料。
[0037]根据本专利技术的一些实施方式，本专利技术所述辅料为载体、赋形剂或稀释剂。
[0038]本专利技术的第四方面提供所述的三唑类衍生物或其药学上可接受的盐或上述所述
and J.C.Boylan,1988
‑
1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本专利技术的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本专利技术所考虑的范围。
[0053]可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯
‑
聚氧丙烯
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述三唑类衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：其中，R1和R2为一个或多个基团，所述R1选自取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C2‑6的烯基、取代或未取代的C2‑6的炔基、
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COOR3、
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CONHR4、
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NHR，
‑
NHR中R选自
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CONHR5、
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COR6或
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SO2R7中的一种、取代或未取代的C1‑6的烷氧基、硝基、C1‑6的烷基磺酰基、其中R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自取代或未取代的C1‑
10
的烷基；所述R2选自H、卤素原子、由1
‑
4个卤素取代的C1‑6的烷基中的至少一种。2.根据权利要求1所述的三唑类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自叔丁基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、甲苯氧基、硝基、甲基磺酰基、
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NHCOCH3、
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NHCONHC2H5、
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CONHCH3、
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NHSO2CH3。3.根据权利要求1或2所述的三唑类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述三唑类衍生物选自如下化合物：<...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧田苗，吴雄志，李坤桃，李亚龙，陈玥如，苏晓萱，汪晓娜，孙嘉蔚，邹婧，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：