一种三取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和治疗神经元损伤的应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学技术领域，具体涉及一种三取代苯基

【技术实现步骤摘要】
一种三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物及其制备和治疗神经元损伤的应用


[0001]本专利技术属于医药化学
，具体涉及一种三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物及其制备和治疗神经元损伤的应用。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病是一类神经细胞发生退行性病变的神经元损伤疾病，包括脑卒中、阿尔兹海默症、帕金森症和肌萎缩性侧索硬化症等。大量研究表明，当神经系统受到损伤和刺激时，神经细胞的氧化应激通路会出现异常，从而导致细胞内的活性氧自由基(ROS)或活性氮自由基(NOS)水平过高，进而对细胞内的DNA,RNA,蛋白质和脂质等生物大分子造成损伤，最终导致神经细胞死亡。其中，氧化应激产生的自由基是导致神经退行性疾病的重要原因和病理特征。因此，设计具有对抗氧化应激作用的化合物是治疗神经退行性疾病的一种有效策略。
[0003]依达拉奉是一种被广泛研究的自由基清除剂，在临床上主要用于急性缺血性脑卒中的治疗，研究表明依达拉奉对肌萎缩侧索硬化症和阿尔兹海默症等神经退行性疾病也具有一定的治疗作用。此外，有研究表明3,5
‑
二芳基取代的噁二唑类化合物具有良好的抗氧化和抗炎性能，能够在体内和体外发挥神经保护作用。
[0004]目前，仍有多种神经退行性疾病尚无特效药，当前该领域存在的主要问题是许多药物在开发过程中动物实验效果虽然较好，但临床效果较差，如3,5
‑
二芳基取代的噁二唑，该药物由于极性较大，较难穿越血脑屏障，进而影响了其效果的发挥。因此，有必要开发临床效果好的新型神经元损伤防治药物。

技术实现思路

[0005]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术的首要目的是提供一种三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物。
[0006]本专利技术的第二个目的是提供上述三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物的制备方法。
[0007]本专利技术的第三个目的是提供上述三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物的应用。该化合物具有预防和治疗神经元损伤疾病的潜在作用。
[0008]本专利技术的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的：
[0009]一种三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物，所述衍生物的结构如式I所示：
[0010][0011]式I中：R1独立地选自
‑
H,
‑
OH,
‑
CH2OH,R(C1‑
C4),
‑
OR(C1‑
C4),
‑
X(F,Cl,Br)，
‑
CX3(F,Cl)，
‑
NO2,
‑
NH2,
‑
NR2(C1‑
C4),
‑
COOH,
‑
COR(C1‑
C4),
‑
COOR(C1‑
C4)；R2独立地选自
‑
H,
‑
OH,
‑
CH2OH,R(C1‑
C4),
‑
OR(C1‑
C4),
‑
X(F,Cl,Br)，
‑
CX3(F,Cl)，
‑
NO2,
‑
NH2,
‑
NR2(C1‑
C4),
‑
COOH,
‑
COR(C1‑
C4),
‑
COOR(C1‑
C4)；R3独立地选自
‑
OH,
‑
CH2OH,R(C1‑
C4),
‑
OR(C1‑
C4),
‑
X(F,Cl,Br)，
‑
CX3(F,Cl)，
‑
NO2，
‑
NH2；m分别为0,1,2,3。
[0012]优选地，R1为CF3,R2为H,R3独立地选自4
‑
CH3,4
‑
CH2CH3,4
‑
F,4
‑
Cl,4
‑
Br,4
‑
CF3,2
‑
F,2
‑
Cl,2
‑
CF3,3,5
‑
F,3,5
‑
CF3,3,5
‑
CH3。
[0013]优选地，所述衍生物还包括具有式I所示结构的前体或药学上可接受的盐。
[0014]进一步地，所述前体包括酯，醚等前体药物形式，药学上可接受的盐包括与碱金属所形成的盐(如钠盐，钾盐等)。
[0015]本专利技术的上述第二个目的是通过以下技术方案来实现的：
[0016]上述三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物的制备方法如反应式(Ⅱ)所示：
[0017][0018]根据反应式(Ⅱ)，所述制备方法包括以下步骤：
[0019]S1、将邻羟基苯甲酸衍生物和邻羟基苯甲酰胺衍生物加入溶剂A中，再加入吡啶(催化量)，然后边搅拌边加入二氯亚砜，经加热回流后除去溶剂A，再通过溶剂B重结晶得到噁嗪中间体；
[0020]S2、步骤S1所得的噁嗪中间体和苯肼衍生物加入溶剂B和三乙胺中，经加热回流后除去溶剂B，再通过重结晶得到三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物。
[0021]本专利技术通过将依达拉奉和3,5
‑
二芳基取代的噁二唑为先导化合物，设计出一类新型的三苯基取代的1,2,4
‑
三氮唑类化合物。该类化合物具有三苯基取代的结构，显著提高了化合物的亲酯作用，有利于化合物最终穿越血脑屏障，发挥神经保护作用；两个对称酚羟基及三氮唑杂环有利于清除自由基，发挥抗氧化应激的神经保护作用；苯环上的取代基可以通过电子效应，更好的加强这两种作用。
[0022]优选地，所述邻羟基苯甲酸衍生物为2
‑
羟基
‑4‑
(三氟甲基)苯甲酸，所述邻羟基苯甲酰胺衍生物为2
‑
羟基苯甲酰胺，所述苯肼衍生物包括对甲基苯肼盐酸盐、对乙基苯肼盐酸盐、对氟苯肼盐酸盐、对氯苯肼盐酸盐、对溴苯肼盐酸盐、对三氟甲基苯肼盐酸盐、2
‑
氟苯肼盐酸盐、2
‑
氯苯肼盐酸盐、2
‑
三氟甲基苯肼盐酸盐、2
‑
三氟甲基苯肼盐酸盐、3,5
‑
二三氟甲基苯肼盐酸盐、3,5
‑
二甲基苯肼盐酸盐。
[0023]优选地，所述溶剂A包括甲苯、二甲苯、二苯醚、N,N
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构如式I所示：式I中：R1独立地选自
‑
H,
‑
OH,
‑
CH2OH,R(C1‑
C4),
‑
OR(C1‑
C4),
‑
X(F,Cl,Br)，
‑
CX3(F,Cl)，
‑
NO2,
‑
NH2,
‑
NR2(C1‑
C4),
‑
COOH,
‑
COR(C1‑
C4),
‑
COOR(C1‑
C4)；R2独立地选自
‑
H,
‑
OH,
‑
CH2OH,R(C1‑
C4),
‑
OR(C1‑
C4),
‑
X(F,Cl,Br)，
‑
CX3(F,Cl)，
‑
NO2,
‑
NH2,
‑
NR2(C1‑
C4),
‑
COOH,
‑
COR(C1‑
C4),
‑
COOR(C1‑
C4)；R3独立地选自
‑
OH,
‑
CH2OH,R(C1‑
C4),
‑
OR(C1‑
C4),
‑
X(F,Cl,Br)，
‑
CX3(F,Cl)，
‑
NO2，
‑
NH2；m分别为0,1,2,3。2.根据权利要求1所述的一种三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物，其特征在于，R1为CF3,R2为H,R3独立地选自4
‑
CH3,4
‑
CH2CH3,4
‑
F,4
‑
Cl,4
‑
Br,4
‑
CF3,2
‑
F,2
‑
Cl,2
‑
CF3,3,5
‑
F,3,5
‑
CF3,3,5
‑
CH3。3.根据权利要求1所述的一种三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物，其特征在于，所述衍生物还包括具有式I所示结构的前体或药学上可接受的盐。4.权利要求1所述的三取代苯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：张静夏，劳尧强，王杨，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：