生物可降解性超PH敏感性聚合物制造技术

本公开内容涉及含有对pH敏感的疏水性和亲水性链段的可降解聚合物。在一些方面中，所述聚合物形成对pH敏感的胶束，并且具有能够在体内进行降解的骨架。在一些方面中，本公开内容还提供了使用这些可降解聚合物用于递送药物的方法。物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物可降解性超PH敏感性聚合物
[0001]本申请要求于日期为2019年6月22日的美国临时申请No.62/865,187的优先权，其全部内容通过引用并入于此。

技术介绍

[0002]本专利技术是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号R01 CA216839和U01 CA218422的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。
1.

[0003]本公开内容总体上涉及分子和细胞生物学、药物递送以及纳米
更具体地，其涉及可用于递送治疗剂的可降解聚合物。
[0004]2.相关技术的描述
[0005]近年来，刺激响应性材料已迅速发展到广泛的医学应用中(Blum et al.，2015；Reineke，2016；Torchilin，2014；Yang et al.，2016)。已经设计了多种pH敏感性聚合物和纳米粒，并研究了其用于肿瘤成像和药物递送应用(Moitra et al.，2013；Moitra et al.，2014；Zhang et al.，2015)。对于许多生物学应用，不同成熟状态下的细胞器pH之间的差异(例如早期内体vs.晚期内体，或肿瘤微环境与正常组织pH之间的差异)很小，包括小如小于1个pH单位的pH差异，(Casey et al.，2009；Gerweck和Seetharaman，1996)，这使得常规小分子或聚合物pH传感器得以区分具有挑战性。近年来，开发了对环境pH具有二元响应的一系列超pH敏感性(ultra<br/>‑
pH sensitive，UPS)共聚物。将可电离基团例如具有不同疏水性取代基的叔胺引入到聚(甲基丙烯酸甲酯)(poly(methyl methacrylate)，PMMA)聚合物的骨架上。理论上，疏水性胶束化有助于急剧的pH响应(例如，0.25pH单位内的荧光开启/关闭激活(on/off activation))。所得晶体管状纳米粒(transistor
‑
like nanoparticle)在多种生物学应用中显示出提高的精确度，所述生物学应用包括肿瘤成像和手术(Zhou et al.，2011a；Zhou et al.，2011b；Wang et al.，2013；Zhao et al.，2016)、内吞细胞器和溶酶体分解代谢的图像和扰动(Wang et al.，2015；Wang et al.，2017)以及用于癌症免疫治疗的纳米疫苗(Wang et al.，2016；Luo et al.，2017)。
[0006]如上所述，目前的UPS共聚物是使用不可降解的PMMA聚合物骨架合成的，这阻碍了这些聚合物待从体内清除的能力。对于某些医学应用，例如癌症手术，使用频率(即手术前单次注射)和显像剂(例如吲哚菁绿)的低毒性使得PMMA设计对人使用是安全的。然而，在其中需要重复注射的其他应用，例如药物或基因递送中，PMMA设计可导致体内物质积累过度，并限制这些UPS共聚物长期临床使用的安全性。
[0007]因此，仍然需要开发和制备可用于使用来递送治疗剂的能够在体内降解的聚合物系统。

技术实现思路

[0008]在一些方面中，本公开内容提供了下式聚合物或其可药用盐：
[0009][0010]其中：
[0011]R1是氢、烷基
(C≤8)
、经取代烷基
(C≤8)
或巯基反应性基团；
[0012]m是1至8的整数；
[0013]p和q各自独立地是1、2或3；
[0014]x是10至200的整数；
[0015]y是20至200的整数；
[0016]z是0至200的整数；
[0017]其中y或z的单体随机分布在所述聚合物中；
[0018]X1、X2、X1’
和X2’
各自独立地是O或NR
a
，其中：
[0019]R
a
是烷基
(C≤6)
或经取代烷基
(C≤6)
；
[0020]R2和R2’
各自独立地是氢、烷基
(C≤8)
或经取代烷基
(C≤8)
；
[0021]R3是氢、烷基
(C≤8)
或经取代烷基
(C≤8)
；
[0022]X3和X3’
各自独立地是O或NR
b
，其中：
[0023]R
b
是氢、烷基
(C≤6)
或经取代烷基
(C≤6)
；
[0024]L和L
’
各自独立地是下式基团：
[0025]‑
X4‑
S(O)
n
‑
X5‑
[0026]其中：
[0027]n是0、1或2；并且
[0028]X4和X5各自独立地是烷二基
(C≤8)
或经取代烷二基
(C≤8)
；并且
[0029]Y1、Y2、Y1’
和Y2’
各自独立地是烷基
(C≤12)
、经取代烷基
(C≤12)
、烯基
(C≤12)
或经取代烯基
(C≤12)
；或者Y1和Y2或Y1’
和Y2’
合在一起，并且是烷二基
(C≤12)
、烯二基
(C≤12)
或任一基团的经取代形式。
[0030]在一些实施方案中，聚合物被进一步限定为以下或其可药用盐：
[0031][0032]其中：
[0033]R1是氢、烷基
(C≤8)
、经取代烷基
(C≤8)
或巯基反应性基团；
[0034]m是1至8的整数；
[0035]p和q各自独立地是1、2或3；
[0036]x是10至200的整数；
[0037]y是20至200的整数；
[0038]X1和X2各自是O或NR
a
，其中：
[0039]R
a
是氢、烷基
(C≤6)
或经取代烷基
(C≤6)
；
[0040]R2是氢、烷基
(C≤8)
或经取代烷基
(C≤8)
；
[0041]R3是氢、烷基
(C≤8)
或经取代烷基
(C≤8)
；
[0042]X3是O或NR
b
，其中：
[0043]R
b
是氢、烷基
(C≤6)
或经取代烷基
(C≤6)
；
[0044]L是下式基团：
[0045]‑
X4‑
S(O)
n
‑
X5‑
[0046]其中：
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式聚合物或其可药用盐：其中：R1是氢、烷基
(C≤8)
、经取代烷基
(C≤8)
或巯基反应性基团；m是1至8的整数；p和q各自独立地是1、2或3；x是10至200的整数；y是20至200的整数；z是0至200的整数；其中y或z的单体随机分布在所述聚合物中；X1、X2、X1’
和X2’
各自独立地是O或NR
a
，其中：R
a
是烷基
(C≤6)
或经取代烷基
(C≤6)
；R2和R2’
各自独立地是氢、烷基
(C≤8)
或经取代烷基
(C≤8)
；R3是氢、烷基
(C≤8)
或经取代烷基
(C≤8)
；X3和X3’
各自独立地是O或NR
b
，其中：R
b
是氢、烷基
(C≤6)
或经取代烷基
(C≤6)
；L和L
’
各自独立地是下式基团：
‑
X4‑
S(O)
n
‑
X5‑
其中：n是0、1或2；并且X4和X5各自独立地是烷二基
(C≤8)
或经取代烷二基
(C≤8)
；并且Y1、Y2、Y1’
和Y2’
各自独立地是烷基
(C≤12)
、经取代烷基
(C≤12)
、烯基
(C≤12)
或经取代烯基
(C≤12)
；或者Y1和Y2或Y1’
和Y2’
合在一起，并且是烷二基
(C≤12)
、烯二基
(C≤12)
或任一基团的经取代形式。2.权利要求1所述的聚合物，其进一步限定为以下或其可药用盐：其中：R1是氢、烷基
(C≤8)
、经取代烷基
(C≤8)
或巯基反应性基团；m是1至8的整数；p和q各自独立地是1、2或3；
和Y2合在一起，并且是烷二基
(C≤12)
、烯二基
(C≤12)
或任一基团的经取代形式。4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物，其进一步限定为以下或其可药用盐：其中：R1是氢、烷基
(C≤8)
、经取代烷基
(C≤8)
或巯基反应性基团；x是10至200的整数；y是20至200的整数；X1和X2各自是O或NR
a
，其中：R
a
是氢、烷基
(C≤6)
或经取代烷基
(C≤6)
；R2是氢、烷基
(C≤8)
或经取代烷基
(C≤8)
；R3是氢、烷基
(C≤8)
或经取代烷基
(C≤8)
；X3是O或NR
b
，其中：R
b
是氢、烷基
(C≤6)
或经取代烷基
(C≤6)
；L是下式基团：
‑
X4‑
S(O)
n
‑
X5‑
其中：n是0、1或2；并且X4和X5各自独立地是烷二基
(C≤8)
或经取代烷二基
(C≤8)
；并且Y1和Y2各自独立地是烷基
(C≤12)
、经取代烷基
(C≤12)
、烯基
(C≤12)
或经取代烯基
(C≤12)
；或者Y1和Y2合在一起，并且是烷二基
(C≤12)
、烯二基
(C≤12)
或任一基团的经取代形式。5.根据权利要求1至4中任一项所述的聚合物，其进一步限定为以下或其可药用盐：其中：R1是氢、烷基
(C≤8)
、经取代烷基
(C≤8)
或巯基反应性基团；x是10至200的整数；y是20至200的整数；R2是氢、烷基
(C≤8)
或经取代烷基
(C≤8)
；R3是氢、烷基
(C≤8)
或经取代烷基
(C≤8)
；
L是下式基团：
‑
X4‑
S(O)
n
‑
X5‑
其中：n是0、1或2；并且X4和X5各自独立地是烷二基
(C≤8)
或经取代烷二基
(C≤8)
；并且Y1和Y2各自独立地是烷基
(C≤12)
、经取代烷基
(C≤12)
、烯基
(C≤12)
或经取代烯基
(C≤12)
；或者Y1和Y2合在一起，并且是烷二基
(C≤12)
、烯二基
(C≤12)
或任一基团的经取代形式。6.根据权利要求1至5中任一项所述的聚合物，其进一步限定为以下或其可药用盐：其中：x是10至200的整数；y是20至200的整数；R2是氢、烷基
(C≤8)
或经取代烷基
(C≤8)
；L是下式基团：
‑
X4‑
S(O)
n
‑
X5‑
其中：n是0、1或2；并且X4和X5各自独立地是烷二基
(C≤8)
或经取代烷二基
(C≤8)
；并且Y1和Y2各自独立地是烷基
(C≤12)
、经取代烷基
(C≤12)
、烯基
(C≤12)
或经取代烯基
(C≤12)
；或者Y1和Y2合在一起，并且是烷二基
(C≤12)
、烯二基
(C≤12)
或任一基团的经取代形式。7.权利要求1或权利要求2所述的聚合物，其中p是1。8.根据权利要求1、2或7中任一项所述的聚合物，其中q是1。9.根据权利要求1至3、7和8中任一项所述的聚合物，其中m是1、2或3。10.权利要求9所述的聚合物，其中m是2。11.根据权利要求1至4和7至10中任一项所述的聚合物，其中X1是O。12.根据权利要求1至4和7至11中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：高金明，王旭，唐厚良，李威，乔纳森，
申请(专利权)人：德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：