姜黄素-肽缀合物及其制剂制造技术

本发明专利技术的发明专利技术名称为姜黄素

【技术实现步骤摘要】
姜黄素
‑
肽缀合物及其制剂
[0001]本申请为申请日是2015年05月12日、申请号是201580030155.2(PCT/US2015/030434)、专利技术名称为“姜黄素
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肽缀合物及其制剂”的中国申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求由Payne等人于2014年5月12号提交并且标题为“姜黄素
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肽缀合物及其制剂(CURCUMIN
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PEPTIDE CONJUGATES AND FORMULATIONS THEREOF)”的美国临时申请序列号61/992,123的优先权，所述申请的全部公开内容(包括附图)以引用方式并入本文。
专利

[0004]本专利技术涉及营养品制剂领域，并且更具体地说，涉及具有生物可利用的类姜黄素(curcuminoid)的制剂领域。
[0005]公开背景
[0006]姜黄(Turmeric)是从姜科姜黄(Curcuma longa)根茎获得的咖喱香料并且在印度草药医学和传统的亚洲膳食中具有悠久的使用历史。姜黄的主要生物活性成分是姜黄素(1,7
‑
双[4
‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯基]‑
1,6
‑
庚二烯
‑
3,5
‑
二酮)，1910年首次被鉴别出的黄色颜料。在美国，姜黄素被广泛用于食物着色(例如，在芥菜、乳酪、香料、谷类、马铃薯片、汤、泡菜、冰淇淋和酸奶中)，并且也用作营养品。最近，姜黄素成了药物开发的焦点。2011年6月的报告陈述：在美国国立卫生研究院注册的关于在治疗多种临床病症中使用膳食姜黄素的61例临床试验已完成或在进行中。
[0007]商业姜黄素包含姜黄素本身(77％)、脱甲氧基姜黄素(DMC，17％)和双脱甲氧基姜黄素(BDMC，3％)，后两者与姜黄素的差别仅在于分别缺少一个或两个甲氧基。作为一个群体，用于药物用途的这些化合物和它们的衍生物被称为类姜黄素。这三种化合物的主要细胞代谢产物包括两个亚乙烯基被还原的四氢类姜黄素(tetrahydrocurcuminoid)，即THC(四氢姜黄素)、TDMC(四氢脱甲氧基姜黄素)和TBDMC(四氢双脱甲氧基姜黄素)。四氢类姜黄素保留了生物活性，但是为无色的并且比类姜黄素更具有化学稳定性。
[0008]姜黄素的药用特性包括所报告的抗氧化、抗炎、抗病毒、抗细菌和抗真菌、抗致畸、抗增殖和抗转移的作用，并且它即使是在持续时间内以8g/天的水平摄入，对人类食用也是安全的。研究显示，姜黄素在不同程度上促进创伤愈合并且对糖尿病、哮喘、过敏症、白内障、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、骨髓增生异常综合征、囊性纤维化、心肌梗塞、高胆固醇、中风、疟疾、HIV、HSV
‑
1、牛皮癣等等具有治疗性和或预防性作用。姜黄素对其具有改善作用的疾病包括自身免疫疾病，其包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、干燥综合征(syndrome)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、神经变性疾病和几种类型的癌症。
[0009]姜黄素的药学用途一直受到限制，因为这种化合物在酸性和生理pH下几乎不溶于水(仅溶解大约600ng/mL)并在碱性pH下快速水解。人类高口服剂量(8
‑
12g/天)的姜黄素的血浆浓度仅仅在纳摩尔范围内。关于姜黄素的大多数治疗性体外研究已将其溶解在有机溶剂中。这些溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)、丙酮和乙醇，但是它们自身对于体内研究具有有限
的适用性。姜黄素的不良溶解性降低了它在身体各处，具体地在大脑中的生物利用率，在大脑中，姜黄素不易穿过血脑屏障。
[0010]因此，持续需要提高姜黄素生物利用率的方法和工艺。
[0011]专利技术概述
[0012]在此公开了包含类姜黄素
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肽复合物的组合物。还公开了制备类姜黄素
‑
肽复合物的方法，其包括获得类姜黄素、获得肽并将类姜黄素和肽混合在溶剂中。还公开了治疗受试者的方法，所述方法包括鉴别需要治疗姜黄素相关病症的受试者并将包含所述类姜黄素
‑
肽复合物的营养组合物施用于受试者。还公开了包含所述类姜黄素
‑
肽复合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的治疗组合物。
[0013]附图简述
[0014]图1是示出姜黄素结合到乳清蛋白的凝胶电泳实验的照片。
[0015]实施方案详述
[0016]本专利技术人已发现，姜黄素
‑
肽复合物的摄入相比于未复合的姜黄素的摄入显著地增加姜黄素的血清生物利用率。
[0017]因此，在一个方面，本文公开了包含连接至肽化合物的类姜黄素化合物的类姜黄素
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肽复合物。
[0018]对于“肽化合物”或“肽复合物”的上下文中的“肽”，它意指由一个或多个氨基酸构成的化合物。当肽具有不止一个氨基酸时，所述肽具有至少两个通过肽键连接在一起的氨基酸。在一些实施方案中，肽包含20种天然存在的氨基酸或修饰氨基酸中的任一种。在某些实施方案中，化合物是低聚肽，例如具有两个氨基酸的二肽、具有三个氨基酸的三肽、4聚体、5聚体等等。在一些实施方案中，低聚肽包含2
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20个之间的氨基酸。在其他实施方案中，肽化合物是具有21
‑
100个之间的氨基酸的多肽。对于“N聚体”，其中N是整数，它意指具有N个氨基酸的低聚肽或多肽。
[0019]在其他实施方案中，肽化合物是蛋白质或蛋白质片段。在一些实施方案中，蛋白质是天然存在的并且是由细胞表达的全序列多肽。在其他实施方案中，蛋白质是具有非天然存在的序列的合成蛋白。在一些实施方案中，合成蛋白是使用重组技术由细胞表达的，而在其他实施方案中，合成蛋白是使用肽合成仪合成的。蛋白质片段是具有与蛋白质中发现的序列片段相同的序列的低聚肽或多肽。
[0020]本公开和权利要求范围内的所有氨基酸、蛋白质或肽可以是人工产生的或天然存在的或具有任何形式的修饰(翻译后的化学修饰或酶法修饰)。
[0021]在一些实施方案中，类姜黄素化合物结合到肽化合物以形成复合物。在这些实施方案中，类姜黄素化合物直接结合到肽的氨基酸或通过接头化合物进行结合。在一些实施方案中，接头是烷基、烯基或炔基部分，其可被选自由
‑
OH、
‑
SH、
‑
COOH、
‑
N
‑
C(O)H、
‑
N
‑
C(O)OH、
‑
C(O)NH等组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，接头通过取代基结合到氨基酸或类姜黄素化合物。
[0022]在其他实施方案中，类姜黄素化合物通过氢键合连接到肽化合物以形成复合物。在其他实施方案中，类姜黄素化合物通过静电力连接到肽化合物以形成复合物。在其他实施方案中，类姜黄素化合物通过亲脂相互作用(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包含类姜黄素
‑
肽复合物的组合物。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述类姜黄素选自由姜黄素、脱甲氧基姜黄素(DMC)、双脱甲氧基姜黄素(BDMC)、四氢姜黄素(THC)、四氢脱甲氧基姜黄素(TDMC)和四氢双脱甲氧基姜黄素(TBDMC)组成的组。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述肽选自由二肽、三肽、低聚肽、多肽、蛋白质和蛋白质片段组成的组。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述肽选自由以下组成的组：乳清蛋白、肿瘤坏死因子(TNF
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α)；环氧合酶(COX)(包括COX
‑
1和COX
‑
2)；α1
‑
酸性糖蛋白(AGP)(也称为血清类粘蛋白)；髓样分化蛋白2(MD
‑
2)；称为组蛋白乙酰转移酶(HAT)的酶的组中的任一种，如p300/CBP；称为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的酶的组中的任一种；乙二醛酶I(GLOI)；黄嘌呤氧化酶(XO)；蛋白酶体；肌(内)质网Ca
2+
ATP酶(SERCA)；人免疫缺陷病毒1型(HIV
‑
1)蛋白酶；DNA甲基转移酶(DNMT)中的任一种，例如DNMT1；DNA聚合酶(pol)λ；核糖核酸酶(RNase)中的任一种，例如RNase A；脂氧合酶(LOX)中的任一种；基质金属蛋白酶(MMP)中的任一种；溶菌酶；蛋白激酶C(PKC)酶家族中的任一种；细胞肉瘤(c
‑
Src)；糖原合酶激酶(GSK)...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：J，
类型：发明
国别省市：