一类含卤素基团厚朴酚衍生物及其在抗鱼类寄生原虫中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类含卤素基团厚朴酚衍生物及其在抗鱼类寄生原虫中的应用。本发明专利技术合成了一系列含卤素基团的厚朴酚衍生物，例如通过厚朴酚与1

【技术实现步骤摘要】
一类含卤素基团厚朴酚衍生物及其在抗鱼类寄生原虫中的应用


[0001]本专利技术涉及卤代厚朴酚衍生物，具体涉及双溴乙氧基厚朴酚等含卤素基团厚朴酚衍生物的制备及在杀灭鱼类寄生原虫中的应用。

技术介绍

[0002]鱼类病害是目前渔业生产实现水产养殖高产高效的主要障碍之一，其中鱼类寄生虫病是发病率最高、危害最严重的一类。据统计数据表明，在鱼类118种生物源性疾病中寄生虫病占24.58％，其中鱼类寄生原虫病是易暴发流行且危害严重的一类。鱼类寄生原虫病的病原为寄生原生动物，包括肉足鞭毛门(Sarcomastigophora)、复顶门(Apicomplexa)、微孢子门(Microspora)、囊孢子门(Ascetospora)、黏孢子门(Myxozoa)和纤毛门(Ciliophora)六大门类。其中车轮虫、多子小瓜虫(简称小瓜虫)以及黏孢子虫是对鱼类危害比较大的种类。目前，小瓜虫病、车轮虫病等寄生原虫病的流行尚未得到有效控制，几乎每年都有发生，引起鱼的大量的死亡并造成巨大经济损失；此外，这些寄生原虫病还严重影响了观赏养殖渔业的发展。因此，预防控制和治疗寄生原虫病具有重要的社会意义和经济价值。
[0003]目前常用的临床杀原虫渔药主要包括硫酸锌、硫酸铜、盐酸氯苯胍、地克珠利等，而日益突出的耐药性、食品安全和环境安全问题已经成为制约寄生原虫病防控的瓶颈。据报道，从木兰科植物厚朴(Magnolia officinalis)的干燥干皮、根皮及枝皮中提取分离的天然产物，例如厚朴酚具有优良的抗虫活性(参见中国专利CN105726522A等)。但是在实际应用中，厚朴酚虽然抗虫效果显著，但仍存在治疗指数不高的缺点。
[0004]通过化学结构修饰的方法引入抗虫活性基团是提高杀虫活性、降低杀虫成本、减少毒副作用的一条重要途径。Yang等通过偶氮合成的方法获得了一系列偶氮厚朴酚衍生物(Yang C,Zhi X,Li J,Zha J,Xu H.Natural products
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based insecticidal agents 20Design,synthesis and insecticidal activity of novel honokiol/magnolol azo derivatives.Industrial Crops and Products,2015,761
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767.)，但经测试此类衍生物对鱼类多子小瓜虫的杀灭活性不高。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一类含卤素基团厚朴酚衍生物及其在抗鱼类寄生原虫中的应用。
[0006]为达到上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
[0007]一种厚朴酚衍生物，该衍生物的结构如式I所示，或所述衍生物为结构如式I所示的化合物的药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体：
[0008][0009]其中，R1为H、CH2Br、CH2Cl、(CH2)2Br或(CH2)2Cl；R2为CH2Br、CH2Cl、(CH2)2Br或(CH2)2Cl。
[0010]上述厚朴酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0011]将厚朴酚与卤代烃在碱性条件下进行卤代反应，反应结束后进行萃取、干燥有机相、浓缩、柱层析以及干燥(去除流动相溶剂)，得到经反应合成的单个羟基的氢原子发生取代或两个羟基的氢原子同时发生取代的厚朴酚衍生物(具体为式I中所示的双溴乙氧基厚朴酚等含卤素基团厚朴酚衍生物)，所述卤代烃为CH3(CH2)
n
X，其中n＝1、2，X＝Br、Cl。
[0012]优选的，所述反应的温度为80～100℃，反应的时间为12～24h；厚朴酚与卤代烃的摩尔比为1:5～1:10。
[0013]优选的，所述反应采用的碱性试剂为NaOH或KOH(例如，碱性环境可以由质量分数5％～10％的氢氧化钠水溶液提供)；反应中还采用了催化剂，催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)或三溴化磷等常用卤化试剂，厚朴酚与催化剂的质量比为1000:0.09～0.2。
[0014]优选的，所述萃取的试剂为二氯甲烷或氯仿，柱层析中采用的流动相为石油醚
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二氯甲烷混合液或者石油醚
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氯仿混合液，流动相中石油醚:二氯甲烷或石油醚:氯仿的体积比为2:1～1:1。
[0015]上述厚朴酚衍生物在杀灭体表(体外)寄生虫中的应用。
[0016]优选的，所述厚朴酚衍生物用于杀灭鱼类寄生原虫。
[0017]优选的，所述寄生原虫选自多子小瓜虫等鱼类体表寄生原虫。
[0018]上述厚朴酚衍生物在制备用于防治寄生虫病的药物中的应用。
[0019]优选的，所述寄生虫病包括寄生原虫病，由多子小瓜虫等引起。
[0020]优选的，所述药物为外用或口服。
[0021]本专利技术的有益效果体现在：
[0022]本专利技术对已知化合物厚朴酚进行了新的化学结构修饰和改造，所得厚朴酚衍生物与厚朴酚相比，杀虫效果得到显著提高，可以作为抗寄生虫药物活性成分，从而起到预防和治疗寄生虫病(包括由多子小瓜虫引起的寄生原虫病)的作用。本专利技术所述厚朴酚衍生物的合成、分离及应用方法简单。
[0023]进一步的，本专利技术以厚朴酚为底物，选用四丁基溴化铵等常用卤化试剂作催化剂，并采用NaOH等常用碱性试剂提供碱性环境，建立了溴(氯)代烃代衍生物的合成路线。该合成路线产率较高并且产物易于分离纯化，是制备式I中化合物的较优路线。
[0024]进一步的，本专利技术通过将含溴基团作为抗虫活性基团并对厚朴酚进行结构修饰，大幅提升了厚朴酚衍生物对鱼类寄生原虫(特别是多子小瓜虫)的杀灭效果。
[0025]进一步的，本专利技术所述厚朴酚衍生物中，双溴乙氧基厚朴酚对鱼类毒性更低、能高
效杀灭各生活阶段的多子小瓜虫，是一种无公害绿色新型渔药有效成分。
附图说明
[0026]图1为双溴乙氧基厚朴酚、双氯乙氧基厚朴酚合成路线。
具体实施方式
[0027]以下结合附图和实施例对本专利技术作进一步详细说明。所述实施例仅用于解释本专利技术，而非对本专利技术保护范围的限制。
[0028]实施例1
[0029]本实施例提供了一种化学合成的厚朴酚衍生物，即双溴乙氧基厚朴酚。与厚朴酚相比，该厚朴酚衍生物抗虫效果更好，且合成过程相对简单。以下将从化合物(具体指双溴乙氧基厚朴酚)的制备及鱼类急性毒性试验、药理试验等方面说明其在杀灭鱼类寄生原虫中的用途。
[0030](一)双溴乙氧基厚朴酚(C
22
H
16
O2Br2)的制备
[0031]1材料与方法
[0032]1.1材料
[0033]1.1.1供试样品
[0034]试验所用厚朴酚(98％，HPLC)、四丁基溴化铵(99％，HPLC)购买自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。无水硫酸钠(99％，HPLC)、氢氧化钠(99％，HPLC)、石油醚(99％，HPLC)、二氯甲烷(99本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种厚朴酚衍生物，其特征在于：该衍生物为具有如式I所示结构的化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体：其中，R1为H、CH2Br、CH2Cl、(CH2)2Br或(CH2)2Cl；R2为CH2Br、CH2Cl、(CH2)2Br或(CH2)2Cl。2.如权利要求1所述的厚朴酚衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将厚朴酚与卤代烃在碱性条件下进行卤代反应，得到单个羟基的氢原子发生取代或两个羟基的氢原子同时发生取代的厚朴酚衍生物，所述卤代烃为CH3(CH2)
n
X，其中n＝1、2，X＝Br、Cl。3.根据权利要求2所述的厚朴酚衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为80～100℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：余庆，凌飞，王高学，李鹏飞，屈伸野，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：