一种利鲁唑中间体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种利鲁唑中间体化合物及其制备方法。本发明专利技术以2

【技术实现步骤摘要】
一种利鲁唑中间体化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种利鲁唑中间体化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]利鲁唑(Riluzole)，化学名为2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑，是由赛诺菲公司研发的第一个获美国FDA和欧盟EMA批准用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，渐冻人症)的药物，该药对延长ALS患者存活期、缓解症状及改善生活质量具有非常重要的作用，并且该药具有广泛的药理学作用，包括谷氨酸、天冬氨酸抑制及钠、钙离子通道抑制作用等，其应用研究包括神经保护、镇痛、抗抑郁、抗焦虑、抗癫痫、抗心律失常等。利鲁唑于1996年获美国FDA和欧盟EMA批准上市，1999年在中国上市。其化学结构式为：
[0003][0004]目前对其合成方法的研究较少，已公开的利鲁唑合成方法有“一步合成法”和“两步合成法”。
[0005]一、“一步合成法”主要有以下三种路线：
[0006]①
文献Angew.Chem.Int.Edit.,2015,54(34):9991-9995、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2016,26(15):3675-3678及专利WO2013163244(CN104540835B)以4-三氟甲氧基苯胺和硫氰酸盐为原料，在乙酸中经液溴氧化“一锅反应”合成。研究发现，该方法生成的中间体未经分离纯化，导致反应液杂质较多，且液溴挥发性大、毒性强，对操作者危害较大，同时造成严重环境污染。
[0007][0008]②
专利WO2009040331A3及文献J.Med.Chem.,53(2):734-744以4-三氟甲氧基苯胺和硫氰酸盐为原料，在乙腈中经苄基三甲基溴化铵/苄基三甲基三溴化铵氧化“一锅反应”合成，该方法使用固体溴化试剂替代液溴，虽然挥发性和毒性减小，但固体溴化剂价格较为昂贵且产物需柱层析纯化，增加了工艺成本和操作难度，很难实现工业化生产。
[0009][0010]③
专利CZ302430以4-三氟甲氧基苯胺和硫氰酸盐为原料，经N-溴代琥珀酰亚胺或者N-氯代琥珀酰亚胺氧化合成，该方法成本较高，且后处理繁琐。
[0011]二、“两步合成法”：
[0012]先合成中间体1-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫脲，再环合得到目标产品：其中1-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫脲的合成是以4-三氟甲氧基苯胺和硫氰酸盐为原料，在三氟乙酸
[J.Med.Chem.,2016,59(21):9814-9824]、苯甲酰氯[Eur.J.Med.Chem.,2014,84:302-311]、苯甲酰基异硫氰酸酯/NaOH[J.Med.Chem.,1997,40(12):1901-1905]条件下反应得到，但是三氟乙酸与苯甲酰氯具有较强的腐蚀性和刺激性，而苯甲酰基异硫氰酸酯/NaOH成本较高且操作繁琐；文献J.Med.Chem.,2016,59(21):9814-9824同样报道了利鲁唑的制备方法，是以Br2/LiBr氧化环合得到，但该路线也同样使用到剧毒的液溴。
[0013][0014]由上可知，目前利鲁唑的制备工艺主要存在以下问题：
[0015]1.需要应用毒性较高的溴素以及腐蚀性和刺激性较高的三氟乙酸与苯甲酰氯，使得操作安全性较低的问题；
[0016]2.需要应用价格较高的苯甲酰基异硫氰酸酯、NBS、NCS、苄基三甲基溴化铵，使得生产成本较高的问题；
[0017]3.采用“一锅反应”合成，由于中间体未经分离纯化，导致反应液杂质较多，所得粗品纯度较低需要反复精制的问题；
[0018]4.目标产品的获得需要柱层析操作进行提纯，使得操作繁琐的问题。
[0019]鉴于目前利鲁唑的制备工艺中存在上述不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产利鲁唑的工艺仍是目前需要解决的问题。

技术实现思路

[0020]针对目前现有利鲁唑制备技术存在的问题，本专利技术提供了一种新的利鲁唑中间体化合物及其制备方法，同时本专利技术提供了利用新中间体制备利鲁唑的方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
[0021]本专利技术第一方面提供一种利鲁唑中间体化合物，其结构如式I-1所示：
[0022][0023]本专利技术第二方面提供一种化合物I-1的制备方法，包括如下步骤：将SM-1、硫脲加入有机溶剂中，加入浓盐酸，控温至反应结束，反应经后处理得I-1，反应路线如下：
[0024][0025]优选地，所述的SM-1与硫脲的投料摩尔比为1：1.4～3.6，其中特别优选1：2.2。
[0026]优选地，所述的SM-1与浓盐酸的投料质量体积比为1：8.0～15.0，g/ml，其中特别优选1：10.0，g/ml。
[0027]优选地，所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一
种或其组合。
[0028]优选地，所述的反应温度为80～110℃，其中特别优选90～95℃。
[0029]优选地，所述的后处理步骤为：将反应液降温至室温，过滤，所得固体用2M氢氧化钠溶液溶解，于65～70℃下搅拌1h，趁热抽滤，滤液降至室温后，二氯甲烷洗涤水相，水相用2M的稀盐酸调节pH至7～8左右，析出固体，过滤，所得滤饼减压干燥后即为中间体I-1。
[0030]本专利技术第三方面提供一种化合物I-1用于制备利鲁唑的用途。
[0031]化合物I-1制备利鲁唑的方法，包括如下步骤：将I-1、催化剂、碱加入反应溶剂中，控温至反应结束后，经后处理制得目标产品I，路线如下：
[0032][0033]优选地，所述的催化剂选自CuCl2、CuSO4·
5H2O、Cu(OAc)2、Cu(NO3)2、CuCl中的一种，其中特别优选CuCl2。
[0034]优选地，所述的碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺中的一种，其中特别优选三乙胺。
[0035]优选地，所述的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或其组合，其中特别优选乙醇。
[0036]优选地，所述的SM-1与催化剂、碱的投料摩尔比为1：0.5～1.2：0.8～1.5，其中特别优选1：0.7：1.1。
[0037]优选地，所述的反应温度为15～30℃，其中特别优选20～25℃。
[0038]所述的后处理步骤为：将反应液降温至0～5℃，加入剧烈搅拌的冰水中析出固体后过滤，所得滤饼溶经乙醇/水(V
乙醇
:V
水
＝1:2)重结晶即为目标产品I。
[0039]本专利技术的有益效果：
[0040]1.本专利技术提供了一种新的利鲁唑的中间体化合物及制备方法，该方法以2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯硫醇为起始物料，经硫脲取代后制得，该这备方法操作简单，所得产物纯度高。
[0041]2.本专利技术同时提供了一种利用该新中间体制备利鲁唑的制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利鲁唑中间体化合物，其特征在于，其结构如式I-1所示：2.一种权利要求1所述的利鲁唑中间体化合物I-1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物SM-1、SM-2加入有机溶剂中，加入浓盐酸，控温至反应结束得化合物I-1，反应路线如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与SM-2的投料摩尔比为1：1.4～3.6。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与浓盐酸的投料质量体积比为1：8.0～15.0，质量以g计体积以ml计。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜的一种或其组合；所述的反应温度为80～110...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍广龙，张乃华，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：