一种口服用紫杉醇胶囊制造技术

本发明专利技术属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种口服用紫杉醇胶囊及其制备方法。将紫杉醇、两亲性聚合物载体和油相按筛选出的比例溶于有机溶剂中，得均质溶液后，旋蒸除去有机溶剂，灌封于软胶囊中，软胶囊包肠溶衣即得。紫杉醇肠溶胶囊进入肠道后，含药复合物在肠液中自发形成纳米乳，脂溶性增加，易于跨膜转运，增加淋巴转运。本发明专利技术所制备的口服用紫杉醇胶囊，能显著提高紫杉醇的生物利用度；不含有易引起人体过敏反应的表面活性剂，提高了用药安全性；制备工艺简单，服用方便，稳定性好。稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种口服用紫杉醇胶囊


[0001]本专利技术属于医药制剂
，具体涉及了一种口服用紫杉醇胶囊及其制备方法。

技术介绍

[0002]紫杉醇是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)所分离出的二萜。因为紫杉醇结合微管蛋白，所以紫杉醇具有抑制细胞分裂的能力。因此，紫杉醇已被批准用于治疗卵巢癌、乳癌、肺癌、头颈部癌以及胰脏癌。然而，紫杉醇在水中的溶解度非常低，这使得配制安全且有效的治疗方法是困难的。
[0003]由于紫杉醇很小的溶解度(＜1μg/mL)和很差的胃肠道屏障透过性，导致紫杉醇不能口服，生物利用度低。目前临床中使用的紫杉醇制剂都是静脉注射剂。如市售制剂泰素(Taxol)是由聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇(50/50)制成的无色黏稠状溶液。但制剂中的聚氧乙烯蓖麻油引起病人严重的副反应，例如过敏反应、神经毒性和肾毒性。为降低紫杉醇制剂的毒性提高其疗效，近年来临床上陆续开发了紫杉醇的新剂型。其中不含聚氧乙烯蓖麻油注射紫杉醇白蛋白纳米混悬液已在国内外上市，具有不用抗过敏预处理、疗效较好、毒性较低等特点；我国研发的紫杉醇脂质体也已上市；韩国上市的紫杉醇聚合物胶束剂型Genexol-PM也显示了良好的前景。
[0004]与注射途径给药方式相比，口服给药方式由于无针痛、可自我给药等良好顺应性的特点更易被人们接受。并且，口服吸收是胃肠道正常生理吸收模式，经肠肝入血，避免了注射给药方式可能引起的疾病传播和血药浓度突高等缺陷。因此，研究者们采用了很多策略来提高紫杉醇的口服生物利用度。中国专利CN108697683A公开了口服紫杉烷组合物的制备方法，但制备过程使用了大量易引起人体过敏反应的表面活性剂如聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油等，生物利用度较低。中国专利CN100544714C公开了增溶紫杉醇的组合物及其制备方法，同样使用了具有一定毒性的乳化剂、表面活性剂等；制备的组合物是颗粒大的粗分散体，在40℃以上组合物才以液体存在，临床上使用不便。中国专利201911318944.2公开了口服紫杉醇复合胶束的制备方法，但制备过程使用了p-糖蛋白抑制剂如环孢素、他克莫司，且胶束溶液的稳定性差，紫杉醇的生物利用度仍较低。
[0005]总体而言，目前仍没有理想的紫杉醇口服剂型。

技术实现思路

[0006]鉴于现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种可提高紫杉醇口服生物利用度的胶囊剂及其制备方法。将紫杉醇、两亲性聚合物载体和油相按筛选出的比例溶于有机溶剂中，得均质溶液后，旋转蒸法除去有机溶剂，灌封于软胶囊，软胶囊包肠溶衣。进入肠道后，含药复合物在肠液中自发形成纳米乳，脂溶性增加，易于跨膜转运，增加淋巴转运。本专利技术所制备的口服用紫杉醇胶囊，制备工艺简单，服用方便，稳定性好，能显著提高紫杉醇的口服生物利用度。
[0007]具体而言，本专利技术是通过如下技术实现的：
[0008]一种口服用紫杉醇胶囊，以两亲性聚合物作为载体，分散在油相中，填充于软胶囊中，软胶囊包肠溶衣。
[0009]所述两亲性聚合物的亲水端为甲氧基聚乙二醇(mPEG)，疏水端为聚丙交酯(PLA)。
[0010]所述甲氧基聚乙二醇总重量占两亲性聚合物的20％～70％，优选为50％。
[0011]所述两亲性聚合物的分子量为5,000～12,000道尔顿，优选为8000道尔顿。
[0012]所述油相为中链甘油三酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或多种，优选为中链甘油三酯或油酸聚乙二醇甘油酯。
[0013]所述紫杉醇与两亲性聚合物重量比为1：5～7，优选为1：6。
[0014]所述紫杉醇与油相的重量比为1:30～70，优选为1：40～50。
[0015]本专利技术中，口服紫杉醇胶囊的具体制备步骤如下：
[0016]a)称取处方量的紫杉醇、两亲性聚合物、油相于有机溶剂中，充分涡旋混合，得均质溶液；
[0017]b)将混合物旋转蒸发，除去有机溶剂；
[0018]c)将制备得到的复合体系装入软胶囊中；
[0019]d)软胶囊包肠溶衣。
[0020]所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种，优选为丙酮或乙酸乙酯；所述旋转蒸发的温度为30～45℃。
[0021]与现有技术相比，本专利技术取得的技术效果是：
[0022](1)制备的口服紫杉醇胶囊制剂显著提高了紫杉醇的生物利用度；
[0023](2)制备的口服紫杉醇胶囊制剂，不含有易引起人体过敏反应的表面活性剂等，生物相容性好，提高了用药安全性；
[0024](3)制备工艺简单，不需要复杂的生产设备。
具体实施方式
[0025]下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术而给出，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。
[0026]实施例1
[0027]1)处方：
[0028]紫杉醇
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1g
[0029]中链甘油三酯
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48g
[0030]mPEG
4000-PLA
4000
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6g
[0031]2)制备步骤：
[0032]称取处方量的紫杉醇、两亲性聚合物和中链甘油三酯，加入30mL丙酮，充分涡旋混合，得均质溶液；35℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干；将制备得到的复合体系装入软胶囊中；软胶囊包肠溶衣。
[0033]实施例2
[0034]1)处方：
[0035]紫杉醇
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1g
[0036]油酸聚乙二醇甘油酯
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40g
[0037]mPEG
4000-PLA
4000
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5g
[0038]2)制备步骤：
[0039]称取处方量的紫杉醇、两亲性聚合物和油酸聚乙二醇甘油酯，加入30mL乙酸乙酯，充分涡旋混合，得均质溶液；45℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干；将制备得到的复合体系装入软胶囊中；软胶囊包肠溶衣。
[0040]实施例3
[0041]1)处方：
[0042]紫杉醇
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1g
[0043]油酸聚乙二醇甘油酯
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50g
[0044]mPEG
4000-PLA
4000
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种口服用紫杉醇胶囊，以两亲性聚合物为载体，分散在油相中，填充于软胶囊中，软胶囊包肠溶衣。2.如权利要求1所述的口服用紫杉醇胶囊，其特征在于，所述两亲性聚合物的亲水端为甲氧基聚乙二醇，疏水端为聚丙交酯。3.如权利要求1所述的口服用紫杉醇胶囊，其特征在于，所述两亲性嵌段聚合物的分子量为5000～12000道尔顿。4.如权利要求2所述的口服用紫杉醇胶囊，其特征在于，所述亲水端甲氧基聚乙二醇总重量占两亲性聚合物的20％～70％。5.如权利要求1所述的口服用紫杉醇胶囊，其特征在于，所述油相为中链甘油三酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或多种。6.如权利要求1所述的口服用紫杉醇胶囊，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝贵周，李学鹏，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：