在制造生物制品期间连续灭活病毒的方法、装置和系统制造方法及图纸

提供在制造生物制品期间连续灭活病毒的方法。所述方法包括以下步骤：(1)合并(a)包括生物制品的组合物和(b)包括病毒灭活剂的组合物，以便获得(c)具有用于病毒灭活的预定特性的处理组合物，(2)确认所述组合物表现出预定特性，(3)将所述处理组合物转移至包括入口、出口和静态混合器的处理容器，转移发生在入口处，(4)在预定温度下于处理容器中温育处理组合物，同时处理组合物以预定速度流动并与静态混合器接触，以及(5)在出口处从处理容器收集处理组合物，其中步骤(1)

【技术实现步骤摘要】
在制造生物制品期间连续灭活病毒的方法、装置和系统
[0001]本申请为申请日为2015年4月15日、申请号为202010492200.9、专利技术名称为“在制造生物制品期间连续灭活病毒的方法、装置和系统”的专利技术专利申请的分案申请。
专利

[0002]本专利技术一般涉及在制造生物制品期间连续灭活病毒的方法、装置和系统，并且更特别地，涉及这样的方法，其包括以下步骤：(1)合并(a)包括生物制品的组合物和(b)包括病毒灭活试剂的组合物，以便获得(c)具有用于病毒灭活的预定特性的处理组合物，(2)确认所述组合物表现出所述特性，(3)将所述处理组合物转移至包括入口、出口和静态混合器的处理容器，转移发生在入口处，(4)在预定温度下于所述处理容器中温育所述处理组合物，同时所述处理组合物以预定速度流动并与静态混合器接触，以及(5)在出口处从所述处理容器收集所述处理组合物，其中步骤(1)
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(5)连续进行，以及涉及包括这样的处理容器的装置和系统。
[0003]专利技术背景
[0004]准备用于生物制药产品如治疗药物或疫苗的包括生物制品的组合物中可能存在的病毒的灭活是确保生物制药产品会按照预期工作且不会无意中引起疾病或其他危害的质量控制的重要方面。病毒污染可以在制造生物制品期间通过外源或内源来源发生。鉴于它们的结构和基因组，病毒可能难以检测，并且，一旦存在，由于它们体积小而可能难以物理移除。为了消除病毒污染的可能性，制造生物制品的工业过程通常包括灭活潜在的病毒污染物的一个或多个步骤。
[0005]来自现有技术的典型方法包括将病毒灭活试剂如酸或去污剂添加至包括生物制品的组合物中，彻底混合，温育特定时间，然后中和或去除病毒灭活试剂，全部以不连续模式进行，即分批模式，以便完成包括生物制品的组合物中可能存在的病毒的灭活，例如Ristol Debart et al.,U.S.Pat.No.6,875,848,Shadle et al.,U.S.Pat.No.5,429,746,和Latham et al,U.S.Pub.No.2013/0236358教导的。按照这类方法，可能存在的病毒的灭活需要多个不连续步骤和/或延长的温育时间(尽管，在该时间期间包括生物制品的组合物通常不另外加工)，可能增加大量时间至制造生物制品的总过程。
[0006]其他方法包括以连续模式用一剂量的光如单色或多色的光处理包括生物制品的组合物，例如所述组合物流过薄层辐照器，任选混合以缩小停留时间分布并增加灭活率，以便完成所述组合物中可能存在的微生物的灭活，例如Anderle et al.,U.S.Pat.No.7,993,580教导的。然而光剂量的控制可能是困难的，因为剂量可以随组合物变化，取决于因素如吸收中的微观异质性和辐照期间组合物的流速，并且可以随时间变化，取决于相应光源的老化和光发射的波动。
[0007]其他方法包括在从第一单元操作流至第二单元操作期间例如利用一个或多个串联的静态混合器连续混合包括生物制品的组合物与病毒灭活试剂如酸或去污剂，以便灭活所述组合物中可能存在的病毒，通过在每个静态混合器之后和pH探针之前具有适当直径和长度的管来改变病毒灭活的停留时间，例如Xenopoulos,WO2014/004103教导的。基于改变
每个静态混合器之后和pH探针之前的管的直径和长度来改变病毒灭活的停留时间可能需要大量的经验分析和/或生物制品长时间有害地暴露于病毒灭活试剂，虽然，考虑到组合物在管中流动的模式可以以复杂且难以预测的方式变化(取决于组合物的特定性质和管的尺寸)，并且尽管在组合物流过管之前完全混合组合物，组合物在管中流动的方式仍然可以表现出异质性，特别是在为了制造的目的放大方法的背景下。
[0008]因此，需要在制造生物制品期间连续灭活病毒的改良方法，以及提供特定用于这类方法的处理容器的装置。
[0009]专利技术概述
[0010]在本公开的第一方面，提供一种在制造生物制品期间连续灭活病毒的方法。所述方法包括步骤(1)，合并(a)包括生物制品的组合物和(b)包括病毒灭活试剂的组合物，以便获得(c)具有用于病毒灭活的预定特性的处理组合物。所述方法还包括步骤(2)，确认所述处理组合物表现出预定特性。所述方法还包括步骤(3)，将所述处理组合物转移至处理容器，所述处理容器包括入口、出口和静态混合器，并且具有内部容积，所述入口和出口位于处理容器的长轴的相对末端，所述静态混合器沿长轴在处理容器的内部，并且转移发生在入口处。所述方法还包括步骤(4)，在预定温度下于处理容器中温育处理组合物，同时处理组合物以预定速度沿长轴流动并与静态混合器接触，预定温度和预定速度的组合基于预定特性足以导致在处理组合物中的病毒灭活。所述方法还包括步骤(5)，在出口处从处理容器收集处理组合物。按照所述方法，步骤(1)
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(5)连续进行。
[0011]不希望被这个理论束缚，据推测特别是静态混合器布置为处理容器的内部部分允许改善的病毒灭活试剂与包括生物制品的组合物的相互作用，因此提高用于病毒灭活的试剂的活性。
[0012]在第一方面的一个实例中，处理组合物的预定特性包括(a)3.0
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3.8的pH或(b)0.05％
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10％(v/v)的去污剂浓度中的至少一个。
[0013]在第一方面的另一实例中，病毒灭活试剂包括以下至少一种：(a)酸，其具有pKa为2.3
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4.2的可滴定基团，并且没有pKa为4.2
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8.5的另一可滴定基团，或者(b)具有发色基团的非离子去污剂，其具有230nm
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600nm的吸收峰。
[0014]例如，病毒灭活试剂可以是具有pKa为2.3
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4.2的可滴定基团且没有pKa为4.2
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8.5的另一可滴定基团的酸，选自具有pKa为2.3
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4.2的可滴定基团且没有pKa为4.2
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8.5的另一可滴定基团的有机酸，乳酸，甲酸，抗坏血酸，具有pKa为2.3
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4.2的可滴定基团且没有pKa为4.2
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8.5的另一可滴定基团的氨基酸，甘氨酸，或者它们的组合。
[0015]例如，病毒灭活试剂可以是具有pKa为2.3
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4.2的可滴定基团且没有pKa为4.2
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8.5的另一可滴定基团的有机酸、乳酸、甲酸、抗坏血酸或它们的组合，并且处理组合物的预定特性可以包括3.0
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3.8的pH。按照这个实例，步骤(2)的确认可以包括测量处理组合物的电导率，其中包括病毒灭活试剂的组合物还包括与病毒灭活试剂成预定比例的盐，并且电导率指示处理组合物中盐的浓度。可选地或额外地，步骤(2)的确认可以包括测量处理组合物的初始温度，其中处理组合物的初始温度通过包括生物制品的组合物的温度和包括病毒灭活试剂的组合物的温度之间的差异确定，并且指示处理组合物中包括生物制品的组合物和包括病毒灭活试剂的组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备感兴趣的蛋白的方法，所述方法包括：步骤(I)，在培养基中培养宿主细胞，通过所述宿主细胞表达感兴趣的蛋白；至少一个步骤(II)，在制备感兴趣的蛋白期间连续灭活病毒；以及步骤(III)，从培养基回收感兴趣的蛋白；其中步骤(II)包括以下步骤：(1)合并：(a)包含感兴趣的蛋白的组合物；以及(b)包含病毒灭活试剂的组合物，以便获得：(c)具有用于病毒灭活的预定特性的处理组合物；(2)确认所述处理组合物表现出所述预定特性；(3)将所述处理组合物转移至处理容器，所述处理容器包含入口、出口和静态混合器，并且具有内部容积，所述入口和出口位于所述处理容器的长轴的相对末端，所述静态混合器沿长轴在所述处理容器的内部，并且转移发生在所述入口处；(4)在预定温度下于处理容器中温育处理混合物，同时处理混合物以预定速度沿长轴流动并与静态混合器接触，预定温度和预定速度的组合基于预定特性足以导致在处理组合物中的病毒灭活；以及(5)在出口处从处理容器收集处理组合物；并且进一步地其中步骤(1)
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(5)连续进行。2.权利要求1的方法，其中所述处理组合物的预定特性包含(a)3.0
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3.8的pH或(b)0.05％
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10％(v/v)的去污剂浓度中的至少一个。3.权利要求1或2的方法，其中所述病毒灭活试剂包含以下至少一种：(a)酸，其具有pKa为2.3
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4.2的可滴定基团，并且没有pKa为4.2
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8.5的另一可滴定基团；或者(b)具有发色基团的非离子去污剂，其具有230nm
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600nm的吸收峰。4.权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述处理组合物的预定特性包含3.0
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3.8的pH；且其中所述病毒灭活试剂包括：具有pKa为2.3
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4.2的可滴定基团且没有pKa为4.2
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8.5的另一可滴定基团的酸。5.权利要求1
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4中任一项所述的方法，，其中所述病毒灭活试剂是有机酸；且步骤(2)的确认包含以下至少一个：(a)测量处理组合物的电导率，其中包含病毒灭活试剂的组合物还包含与病毒灭活试剂成预定比例的盐，并且电导率指示处理组合物中盐的浓度；(b)测量处理组合物的初始温度，其中处理组合物的初始温度通过包括生物制品的组合物的温度和包括病毒灭活试剂的组合物的温度之间的差异确定，并且指示处理组合物中包括生物制品的组合物和包括病毒灭活试剂的组合物的相对比例；(c)测量处理组合物的分光光度特征，其中包含病毒灭活试剂的组合物还包含与病毒灭活试剂成预定比例的发色化合物，并且分光光度特征指示处理组合物中发色化合物的浓
度；(d)测量处理组合物的光谱特征，其中如提供的，包含生物制品的组合物包含pH敏感基团，并且光谱特征指示处理组合物的pH；或者(e)测量处理组合物的光谱特征，其中将包括pH敏感基团的化合物随后添加至包括生物制品的组合物中，包括在包括病毒灭活试剂的组合物中，和/或另外添加至处理组合物中，所述包括pH敏感基团的化合物不包括在提供的包括生物制品的组合物中，并且光谱特征指示处理组合物的pH。6.一种如权利要求5所述的方法，其中所述有机酸选自乳酸、甲酸、抗坏血酸或它们的组合。7.权利要求1
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4中任一项所述的方法，，其中所述病毒灭活试剂是氨基酸；且步骤(2)的确认包含以下至少一个：(a)测量处理组合物的电导率，其中包含病毒灭活试剂的组合物还包含与病毒灭活试剂成预定比例的盐，并且电导率指示处理组合物中盐的浓度；(b)测量处理组合物的初始温度，其中处理组合物的初始温度通过包括生物制品的组合物的温度和包括病毒灭活试剂的组合物的温度之间的差异确定，并且指示处理组合物中包括生物制品的组合物和包括病毒灭活试剂的组合物的相对比例；(c)测量处理组合物的分光光度特征，其中包含病毒灭活试剂的组合物还包含与病毒灭活试剂成预定比例的发色化合物，并且分光光度特征指示处理组合物中发色化合物的浓度；(d)测量处理组合物的光谱特征，其中提供的，包含生物制品的组合物包含pH敏感基团，并且光谱特征指示处理组合物的pH；或者(e)测量处理组合物的光谱特征，其中将包括pH敏感基团的化合物随后添加至包括生物制品的组合物中，包括在包括病毒灭活试剂的组合物中，和/或另外添加至处理组合物中，所述包括pH敏感基团的化合物不包括在提供的包括生物制品的组合物中，并且光谱特征指示处理组合物的pH。8.一种如权利要求7所述的方法，其中所述氨基酸是甘氨酸。9.权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述处理组合物的预定特性包含0.05％
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10％(v/v)的去污剂浓度，所述病毒灭活试剂是具有发色基团的非离子去污剂，其具有230nm
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600nm的吸收峰，选自具有芳香基团的聚环氧乙烷去污剂、Triton
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X 100去污剂以及它们的组合，其中：所述病毒灭活试剂是具有芳香基团的聚环氧乙烷去污剂、Triton
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X 100去污剂或它们的组合；并且所述处理组合物的预定特性包含0.05％
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10％(v/v)的去污剂浓度，其中步骤(2)的确认包含以下至少一个：(a)测量处理组合物的紫外吸收，其中紫外吸收指示处理组合物中去污剂的浓度；或者(b)测量处理组合物的初始温度，其中处理组合物的初始温度通过包括生物制品的组合物的温度和包括病毒灭活试剂的组合物的温度之间的差异确定，并且指示处理组合物中
包括生物制品的组合物和包括病毒灭活试剂的组合物的相对比例。10.权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际公司，
类型：发明
国别省市：