一种磁流体复合显影剂及其在骨内血管显像领域的应用制造技术

本发明专利技术属于骨内血管显像技术领域，具体涉及一种磁流体复合显影剂及其在活体骨内血管显像领域的应用。本发明专利技术所述磁流体复合显影剂，利用改性磁性微球的方法，使用外壳为负电荷的四氧化三铁微粒吸附离子型造影剂表面包覆形成磁流体复合结构，基于磁流体在磁场作用下有强顺磁性以及能在人体内实现定向移动、局部聚集的特性，在外界磁场作用下，所述显影剂可以在体内实现浓聚，不仅实现活体骨内血管显像，且可提高活体骨内血管的显影质量和效果。且可提高活体骨内血管的显影质量和效果。且可提高活体骨内血管的显影质量和效果。

【技术实现步骤摘要】
一种磁流体复合显影剂及其在骨内血管显像领域的应用


[0001]本专利技术属于骨内血管显像
，具体涉及一种磁流体复合显影剂及其在活体骨内血管显像领域的应用。

技术介绍

[0002]每一块骨都是一个器官，而探究骨内血管的分布，是探究骨生长、疾病、损伤机制的基础，对于股骨头坏死评估、骨愈合评估、骨骺损伤评估、椎骨血供观察、骨肿瘤血供及传播径路、手术入路及方法、复杂骨科手术的失血预估及术前设计等几乎涵盖所有骨科学分支的发展，均有基础作用并具有积极的意义。目前，骨内血管的解剖方法及活体骨内血管成像技术仍属骨科难题及技术空白，是骨科基础及临床发展瓶颈之一。
[0003]对于活体的骨内血管显像研究，目前国内外仍属未解难题，相关文献及研究仍停留在对滋养孔的解剖及CT观察、对局部标本血管灌注后成像或切片成像后影像叠加、灌注后MICRO CT影像重建的成像研究等，对于具体活体人体病例缺乏价值。有学者采用荧光示踪剂或放射性示踪剂注入志愿者人体活体内进行骨内血管示踪，志愿者保持静止6
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8小时进行连续追踪后期处理，也只能证明骨内血管的寻在，难以描述具体形态及分布，难以重复试验，并且不能作为常规方法。近年也有学者尝试使用亚毫米分辨率的稳态(SS)磁共振血管造影(MRA)检测活体股骨头内的小动脉，但效果不佳，虽然有时可以观察到骨内血管片段，但即使三维重建后也难以观察到骨内连续血管。事实上，我们使用目前文献报道方法及磁敏感成像方法，都没有实现活体人体骨内血管的理想成像。
[0004]目前，实现活体人体骨内血管成像的常规设备及方法主要包括MR/CT/CR/超声等，但是，无论是否强化，均难以针对骨内血管(尤其管径≤1mm)连续显像，无论静脉还是动脉小血管，这对于骨科疾病的分析、诊治是一个很大瓶颈。究其原因，主要考虑在于，之前对于骨内血管观察意义认识不足，以及，硬件、软件、试剂的客观限制。而具体表现则在于：超声难以穿透骨皮质；MR技术若需根据血流成像，空间分辨率低，并存在层间干扰；分序列薄层间隔扫描难以捕捉充盈期，即使可呈现片段，三维处理后难以有效显现连续血管，有实验使用极端7T尝试，结果无明显差异；CT技术则受限于骨内小血管造影剂单位浓度限制，以及难以捕捉骨内血流信号期，对软硬组织对比敏感，难以实现骨内血管与周围组织双能对比或减影，即使血管造影强化，效果依然不理想。
[0005]针对上述技术难题，申请人团队发现了一种以骨内血管为主体的新的骨科解剖学复合通道。以膝关节为例，股骨及胫骨、腓骨骨端，均存在骨端髁间孔道(内含血管)
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连接关节腔的孔口
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孔口滑膜的复合结构，儿童的这种复合结构还穿越了骨骺及骺板，我们将这样复合结构命名为LC复合通道(Lijianmin
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Chengkun Complexes，已发表相关文章)。LC通道在人体内普遍存在，且位置相对固定，每条LC通道中均内容小血管。股骨及胫骨、腓骨的LC通道，内容小血管来自膝中动静脉分支，分别经股骨及胫骨髁间孔、腓骨近端血管孔进入骨端(如图1中a
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c)；在膝关节周围侵袭性肿瘤中，股骨LC通道及胫骨LC通道均可参与肿瘤细胞的隐匿和诱导复发过程，也可作为通道介导肿瘤经“骨
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LC通道
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关节腔”于骨与关节腔间
的双向传播，这些都已被我们证实。小儿胫骨及股骨LC通道均能打破骺板的完整连续性，且大体标本及病理图片均证实小儿骨肿瘤可经LC通道穿越骺板进行传播。这颠覆了既往对于关节软骨及骺板整体连续性及其可为肿瘤传播屏障的认识。骨端内的肿瘤，可使LC通道中的贯穿血管受累，并经LC通道累及骺板区域或进入骨骺甚至关节腔内(图1中d
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e)。此外，我们认为骨骺、骺板及骨端的损伤、血液系统恶性肿瘤、炎症等均可能侵及LC通道，并由此影响骺生长板。这些前期研究验证了了骨内循环系统的客观存在及一部分临床意义。以此研究前期实验及结果为基础，我们将骨内血管研究推广至全身及各年龄段骨骼，正在进行活体骨内血管显像研究，揭示相关骨生长、疾病、损伤机制，对于骨创伤、骨病、骨关节等各临床骨科分支颇具意义。综上，骨内血管的解剖和成像是骨科基础研究的重要环节，对于临床有极为重要的意义。由于解剖与成像相辅相成，互为支持、相互促成，基于前期研究成果发现，若增强局部显影剂浓度，可以实现原来显影禁区的部位显影，比如骨内血管成像(图1中f)。但由于上述实验是在标本上进行的，加压时容易产生血管局部破裂造影剂外渗，若希望活体骨内血管成像，血管难以承受达到在标本上进行的造影剂局部显影浓度的推注压力。
[0006]为了解决上述问题，申请人利用在先解剖成果，使用各种比较先进的设备，进行了各种尝试，基本囊括了目前主流的可能性。主要包括：
①
活体血管造影DSA减影成像；
②
活体CT血管强化双能减影成像并三维重建；
③
MR磁敏感加权及亚毫米分辨率的稳态(SS)磁共振血管造影并三维重建；
④
标本MICRO CT非灌注骨内血管成像。但是，上述结果均不满意。具体而言，还是以膝关节为例，对于上述方法
①
，使用碘海醇造影剂，可以清晰看到腘动脉充盈，能看到膝中动脉及进入膝关节股骨远端及胫骨近端的骨外分支，但是进入骨内后血管就不再显像(图5中a)，考虑原因在于造影剂的安全浓度、压力及安全强度X射线被骨质屏蔽的限制。标本实现增加造影剂推注压力后骨内血管成像，使我们得到改变造影剂以增加活体浓度的启发。对于上述方法
②
，活体CT血管强化双能减影成像并三维重建，使用碘克沙醇造影剂，我们准确捕捉了下肢动脉期，三维重建后近乎完美的展现出了膝关节周围软组织内血管，刚进入骨内管径相对粗大的节段(直径1mm)亦可显像，而进入骨骼深部血管分支、细化后不再显像(图5中b)，而我们的解剖结果膝中动脉进入股骨远端及胫骨近端的主分支至少穿过整个骨骺区，近骺板区的血管肉眼仍清晰可见，试行减影去除骨质，结果是骨内血管同时被减掉，出现局部影像空缺。对于上述方法
③
，MR磁敏感加权及亚毫米分辨率的稳态(SS)磁共振血管造影并三维重建，我们使用Gd
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DTPA血管强化剂，有文献称用这种方法显像了连续的股骨头内动脉，我们重复这个实验，结果基本同实验
②
，仅能显像刚进入骨内管径相对粗大的节段(直径1mm)，试行减影去除骨质，结果是骨内血管同时被减掉，出现局部影像空缺(图5中c
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d)，这个结果并不能满足临床诊疗需求。对于上述方法
④
，标本MICRO CT非灌注骨内血管成像，我们使用新鲜人体标本膝关节进行MICRO CT扫描，并使用先进的图像处理软件Analyze 12software(骨与软组织影响分辨)后期处理，观察能否实现容纳膝中动脉分支的“股骨髁间孔”、“胫骨髁间隆突孔”骨性孔道及骨内外血管的非灌注显影，结果虽完美展现了这两组骨性孔道，仍未辨别内容血管(图5中e<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磁流体复合显影剂，其特征在于，包括离子型造影剂，以及，表面包覆的外壳为负电荷的四氧化三铁微粒。2.根据权利要求1所述磁流体复合显影剂，其特征在于，所述造影剂包括泛影葡胺和/或泛影酸钠。3.根据权利要求1或2所述磁流体复合显影剂，其特征在于，所述四氧化三铁微粒包括外壳为氨基的四氧化三铁微粒。4.根据权利要求1
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3任一项所述磁流体复合显影剂，其特征在于，所述磁流体复合显影剂的粒径为50
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500nm。5.一种制备权利要求1
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4任一项所述磁流体复合显影剂的方法，其特征在于，包括取所述造影剂和所述四氧化三铁微粒充分混匀的步骤。6.根据权利要求5所述磁流...

【专利技术属性】
技术研发人员：程坤，李秋尧，高晓斐，杨志成，冯琨，邵显昊，侯海青，李建民，
申请(专利权)人：山东大学齐鲁医院青岛，
类型：发明
国别省市：